由于睡眠剥夺和应激引起的认知下降的治疗方法技术

本发明专利技术涉及使用ＡＭＰＡ受体增效剂化合物和药物组合物预防和治疗由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的方法，其包括增强在大脑网络中应答较高级行为的突触处起作用的受体的功能。本发明专利技术进一步的方面是如上所述的活性剂在制备治疗如上所述疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用本专利技术中化合物和药物组合物预防和治疗由于急性或慢性睡眠剥夺(sleep deprivation)引起的认知损害，包括增强大脑网络中担负较高级命令行为的突触处的受体功能。本专利技术另一方面是如上所述活性剂在制备治疗如上所述疾病的药物中的用途。本专利技术受NIH DARPA(ARO)43278-LS拨款资助。美国政府保有本专利技术的某些权利。
技术介绍
人类的睡眠剥夺是严重的社会问题。人体每天需要6-9小时的睡眠以维持最佳的认知功能。完全或部分睡眠剥夺损害了正确处理信息并作出适当决定的能力。睡眠剥夺的症状与长期应激相似。睡眠剥夺影响计时工、新生儿的母亲、长途驾驶员、工作时需要长期保持清醒的工作人员以及由于患疼痛、疾病、不眠症、睡眠性呼吸暂停等而引起的慢性睡眠剥夺者。睡眠和睡眠剥夺的电生理学睡眠的电生理学的特点主要在于人类EEG的频率和功率。在觉醒期间，EEG活动在频率和功率上广泛地改变，但是主要是低功率、高频率(＞20Hz)“α”活动。睡眠期间，0.5-4.0Hz的“δ”波段活动在初始的非-REM或慢波睡眠(SWS)阶段占优势。在睡眠周期中，EEG频率在REM活动简短的间歇期周期性地增加，然后恢复低频状态。当受试者昏昏欲睡时，EEG的特征在于δ频率的谱功率增强了，并且活动周期类似于SWS(Gaudreau等2001)。在EEG复杂性中的变化还反映在与事件相关的电势诸如P300的变化，所述电势的变化是由与任务有关的刺激所引发。在执行任务的时候，P300的振幅与刺激出现的概率逆向相关。当受试者昏昏欲睡并入睡时存在相同的刺激时，P300降低，并由其它两个诱发电位P220和P900替代。后面的电位表现出与P300相似的对刺激概率的逆相关，但是它们也与任务相关性逆相关，暗示了在昏昏欲睡状态中缺乏任务-相关过程(Hull和Harsh，2001)。睡眠剥夺使得EEG的活性提高0.5-4.0Hz和18-25Hz(Gaudreau等2001)，暗示了维持觉醒的困难。EEG的非线性分析还显示睡眠剥夺期间高位(high-order)(即，复杂的)模式的减少，其被认为代表了在睡眠剥夺期间信息处理能力的改变(Jeong等2001)。在啮齿类延长的觉醒状态中还观察到类似的低频谱功率的增加和神经活动复杂性的降低(Schwierin等1999)。同样地，睡眠剥夺后存在提高的低频活动以及SWS样模式(Ocampo-Garces等2000；Huber等2000)。当前关于睡眠和睡眠剥夺的研究很少针对非人类的灵长目动物进行；但是，对人和猴子的EEG而言已显示了相似的模式。在警醒期间，EEG的特点在于高频率、低振幅活动，而昏昏欲睡和睡眠状态显示同样显著的经REM睡眠的阵发性回合分散d 0.5-4.0Hz活动(Reite等1970)。睡眠剥夺后，清醒的EEG由频繁的δ周期(0.5-4.0Hz)和θ周期(8.0-12.0Hz)标记，似乎该猴子交替在睡眠和觉醒状态之间(David等1975)。在“模拟宇宙飞船”中对猴进行样本任务的延迟匹配时，EEG频率研究证明正确行为的特点在于高频率、复杂的EEG模式，而错误(具体是在昏昏欲睡期)的特点在于在记录点间具有提高相干性的低频率EEG(Berkhout等1969)。睡眠剥夺的神经解剖学底物虽然早已确定了睡眠剥夺妨碍各种任务的行为表现包括认知、运动、注意力和动力，但却仍不清楚这些缺陷的神经底物。解释这些问题的一些最令人兴奋的证据来自利用非侵袭性成像法对睡眠剥夺者的研究。已使用正电子发射层析成象(PET)研究了伴随睡眠、睡眠剥夺以及药物治疗睡眠剥夺时大脑葡萄糖代谢作用的改变。这些方法非常有效的，使得我们可以直接在活的、有意识的、有行动的人中评价大脑功能的改变。但是，几乎没有学者使用这些手段研究睡眠剥夺的神经解剖学基础。为了研究睡眠剥夺的影响，已经在人群中进行了大量研究，主要是直接比较了正常睡眠后和睡眠剥夺后伴随任务表现的大脑机能活动的模式。Wu等，(1991)使用正电子发射层析成象(PET)与-脱氧葡萄糖(FDG)测量在警醒任务期间大脑葡萄糖的利用速率。他们发现尽管大脑新陈代谢的总体速率不改变，睡眠剥夺引起局部大脑代谢活动的显著重构。与正常睡眠时间后相比，睡眠剥夺期间的扫描在丘脑、基底神经节和小脑中发现新陈代谢降低。此外，机能活动在颞叶中降低而在视皮质中提高。作者总结到，睡眠剥夺衰减大脑觉醒的机理反映为基底神经节和丘脑中降低的新陈代谢，而与任务相关的区域诸如视皮质以及(vs.)听觉系统存在提高代谢的需要。此外，任务表现与丘脑、尾部(caudate)、壳核以及扁桃体(amygdala)中的葡萄糖利用是特异性相关的。对任务差的表现与这些结构中最低的葡萄糖利用速率相关。后来的数据暗示在睡眠剥夺影响测定中皮质下结构具有重要作用。其它研究已经基本上证实睡眠剥夺后机能活动的重构这些一般性的发现(Braun等人，1997)。在利用工作记忆任务(working memory task)的罕见研究中(Thomas等人，1993)，观察到在睡眠剥夺执行任务期间额叶前部皮质，具体是眶额皮质中大脑新陈代谢的大量降低。因此，这些降低与任务表现高度相关。由此，当必需工作记忆时，该额叶前部皮质是网络结构的重要的要素，在所述网络结构中睡眠剥夺的影响是最明显的。另一重要方法是利用fMRI研究睡眠剥夺。这些研究的结果，虽然数目较少，仍证实了睡眠剥夺引起大脑机能活动重构的观念。比较了正常睡眠和睡眠剥夺后的任务表现，以确定不同状态期间任务表现的底物。但是无法经此策略解释的一个要素是睡眠剥夺的一般性影响。fMRI研究结果仅与特定任务和任务表现明显相关，无法解释睡眠剥夺对其它类型的任务或更具体地对模式和作用的一般性影响或潜在影响。fMRI研究所确定的关键因素是任务的性质。不同的任务表现后似乎涉及了大脑结构的独特网络。与正常睡眠后同样的任务表现相比，在睡眠剥夺状态下涉及口头要素的工作记忆任务的表现表明在额叶前部皮质内增加的激活和在颞皮质中激活的缺乏(Dmmmond等人，2000)。相比之下，计算任务行为期间，额叶前部皮质在充足睡眠的标准情况下激活，而睡眠剥夺情况下没有激活(Drummond等人，1999)。使用注意力任务的研究表明，与正常睡眠情况相比，睡眠剥夺情况期间激活的兴奋丛结构之间的差异集中于丘脑内(Portas等人，1998)。换句话说，在正常状态期间并不特异性地涉及任务表现的大脑区域，在睡眠剥夺期间被激活。这些研究的共有要素清楚地表明睡眠剥夺后神经活动的重构可归因于维持任务表现的代偿机理的需要。存在着通常不涉及特定行为的大脑区域的补充以弥补睡眠剥夺后觉醒状态。口头的工作记忆任务与计算或注意力任务相比具有显著高的认知负荷。工作记忆任务可能较其它任务需要对额叶前部皮质要求由更大的补充程度，而且额叶前部皮质的激活度可以随着更高的工作记忆需要而增加。睡眠剥夺对行为具有广泛的影响。回顾该领域的研究可得出如下结论睡眠剥夺的影响引起反应时间降低、警觉性差、知觉和认知扭曲的增加以及作用的改变(cfKrueger，1989)。近期研究使用meta-分析提供了睡眠剥夺影响的综合分析(Pilcher和huffcutt，1996)。作者分析了19本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防由急性或慢性睡眠剥夺引起的认知损害的方法，其包括向受试者或患者给予有效量的ＡＭＰＡ受体增效剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨姆A迪德怀勒，罗伯特E汉普森，琳达J波里诺，加里A罗杰斯，加里S林奇，
申请(专利权)人：科泰克斯药品公司，沃克福里斯特大学健康科学院，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]