【技术实现步骤摘要】
1.本公开涉及瑞德西韦共晶、其组合物、制备的方法及其治疗用途。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、瑞德西韦(rdv)是腺苷核苷酸类似物，其具有广谱抗rna病毒活性。静脉注射rdv是批准用于治疗covid-19的药物之一，但不适合在门诊环境中进行治疗，因为需要经过培训的医疗保健专业人员，这与间接医疗成本高和患者依从性低相关。由于存在磺丁基醚-β-环糊精作为溶解度增强剂，具有严重肾功能损害的患者也禁用该药物。这些凸显了需要开发可广泛应用于门诊患者的下一代rdv制剂。虽然优选口服施用rdv，但rdv的很大一部分由肝脏提取，因此只有微小的分数可以到达肺(即covid-19感染的主要部位)并转化为其活性三磷酸代谢物以发挥其抗病毒作用。其不稳定的水溶解度(<0.03mg/ml)也阻碍了其吸收进入循环。这可能使得rdv的竞争力低于其他口服上市抗病毒药物，例如莫诺拉韦和奈玛特韦/利托那韦。前药策略已导致在动物模型中鉴定出具有抗病毒功效的口服生物可利用的rdv类似物(gs-621763)，但其临床功效仍然未知。
2、3.
技术实现思路
3、本公开展示了使用简单但有用的策略来获取隐藏的共晶。将rdv和sa共研磨，然后进行固态高温退火，使共形成物迅速达到“活化”状态，此时分子重排成共晶是可能的。由于热退火的最佳温度通常与环境条件不匹配，在历史的共晶筛选过程期间，存在大量被困在无定形中间相中的隐藏共晶，但不幸地是由于缺乏对退火条件的精确控制而无法被揭示。本公开提供了扩展药物的固态多样性的低成本热活化共结晶方法。p>
4、专利技术人发现，rdv模仿其他抗病毒药物(例如阿昔洛韦、阿巴卡韦、特拉匹韦和利巴韦林)的结构特征，可以通过rdv的4-氨基吡咯并三嗪部分和所选酸的羧酸基团之间的o-h…n和c-o…h相互作用形成共晶。在一个实施方案中，专利技术人开发了可吸入的基于rdv共晶的干粉制剂，用于通过共晶工程治疗covid-19。在某些实施方案中，本公开：a)通过液体辅助研磨(lag)和喷雾干燥用ba衍生物作为共形成物合成第一rdv共晶，随后对所得rdv共晶进行固态表征和结构测定；(b)提供影响rdv共结晶结果的不同共晶制造的工艺参数(例如有机溶剂的性质、退火温度)；以及(c)在气溶胶性能和体外细胞毒性方面优化的基于rdv共晶的干粉制剂。
5、专利技术人通过对吸入药物的共晶和颗粒工程的先进操作，开发了精细的基于共晶的制剂。
6、在一个实施方案中，提供了瑞德西韦和水杨酸的共晶。
7、在一个实施方案中，共晶属于单斜p21空间群并具有晶胞参数a＝18.3±0.1ang、b＝5.6±0.1ang、c＝19.3±0.1ang、α＝γ＝90°、β＝112±1°。
8、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如表4中所示的至少两个x射线衍射峰和相应的d-间距值。
9、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如表4中所示的低于20°2θ的x射线衍射峰。
10、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如表4中所示的x射线衍射峰。
11、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如图7a(顶部5组)或7b(顶部5组)中所示的低于20°2θ的x射线衍射峰。
12、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如图7a(顶部5组)或7b(顶部5组)所示的x射线衍射峰。
13、在一个实施方案中，共晶的特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图基本上如图7b(顶部五组)或表4所示。
14、在一个实施方案中，共晶的特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线具有在约138℃至约160℃、优选地在约150℃至约155℃的熔融吸热。
15、在一个实施方案中，共晶的特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线基本上如图4b(顶部五组)或图10中所示。
16、在一个实施方案中，共晶的特征在于傅立叶变换红外光谱(ftir)曲线基本上如图14中所示的。
17、在某些实施方案中，rdv-sa共晶通过以下方法制备：
18、1)液体辅助研磨(lag)，然后进行热退火以进行共晶筛选；或者
19、2)喷雾干燥，然后进行热退火，以开发可吸入的干粉制剂。
20、在一个实施方案中，提供了通过包括(a)液体辅助研磨；和(b)热退火的方法制备的共晶。
21、在一个实施方案中，提供了通过包括(a)喷雾干燥；和(b)热退火的方法制备的共晶。
22、在一个实施方案中，提供了制备瑞德西韦和水杨酸的共晶的方法，该方法包括以下步骤：
23、(a)在溶剂存在下研磨瑞德西韦和水杨酸以产生混合物；和
24、(b)将步骤(a)的混合物在至少约60℃、优选地至少约80℃的温度热退火。
25、在一个实施方案中，提供了制备用于吸入的粉末的方法，该粉末包含瑞德西韦和水杨酸的共晶，该方法包括以下步骤：
26、(a)将瑞德西韦和水杨酸在溶剂中的溶液喷雾干燥以产生混合物；和
27、(b)将步骤(a)的混合物在至少约60℃、优选地至少约80℃的温度热退火。
28、在某些实施方案中，溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、丙酮和氯仿。
29、在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含作为活性成分的根据本公开的瑞德西韦的共晶。在一个实施方案中，该组合物是用于吸入的粉末的形式。在一些实施方案中，用于吸入的粉末不含赋形剂。在一些实施方案中，用于吸入的粉末包含一种或多种赋形剂。
30、在一些实施方案中，组合物具有低于约5微米的中值质量空气动力学直径(mmad)。在一些实施方案中，组合物具有在约1和约5微米之间的中值质量空气动力学直径(mmad)。在一些实施方案中，组合物具有4.33±0.2μm的mmad。
31、在一些实施方案中，组合物包含至少约30％的细颗粒分数(fpf)。在一些实施方案中，组合物包含41.39±4.25％的细颗粒分数(fpf)。在一个实施方案中，提供了在有需要的受试者中治疗呼吸道病毒感染的方法，其包括向受试者的呼吸系统施用包含治疗有效量的瑞德西韦和水杨酸的共晶的组合物。在一个实施方案中，提供了具有1:1的摩尔比的瑞德西韦和共形成物的共晶。
32、在一些实施方案中，共形成物包含至少一种选自羧酸、羟基、醚、醛、酮、酯、酰胺、胺、膦酸和磺酸的官能团。
33、在一些实施方案中，共形成物包含苯甲酸衍生物。
34、在一些实施方案中，共形成物选自水杨酸、乙酰水杨酸和龙胆酸。
35、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.瑞德西韦和水杨酸的共晶。
2.根据权利要求1所述的共晶，其属于单斜P21空间群，并且具有晶胞参数a＝18.3±0.1Ang、b＝5.6±0.1Ang、c＝19.3±0.1Ang、α＝γ＝90°和β＝112±1°。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用Cu Ka辐射的入射束测量的粉末X射线衍射(PXRD)图，其包含基本上如表4中所示的至少两个X射线衍射峰和相应的d-间距值。
4.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用Cu Ka辐射的入射束测量的粉末X射线衍射(PXRD)图，其包含基本上如表4中所示的低于20°2θ的X射线衍射峰。
5.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用Cu Ka辐射的入射束测量的粉末X射线衍射(PXRD)图基本上如图7B(顶部五组)或表4中所示。
6.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线具有在约138℃至约160℃、优选地在约150℃至约155℃的熔融吸热。
7.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线基本上如图4B(顶部五
8.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于傅立叶变换红外光谱(FTIR)曲线基本上如图14中所示。
9.根据权利要求1所述的共晶，其通过包括(a)液体辅助研磨；和(b)热退火的方法制备。
10.根据权利要求1所述的共晶，其通过包括(a)喷雾干燥；和(b)热退火的方法制备。
11.制备根据权利要求1的瑞德西韦和水杨酸的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
12.制备用于吸入的粉末的方法，所述粉末包含根据权利要求1的瑞德西韦和水杨酸的共晶，所述方法包括以下步骤：
13.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-10中任一项的瑞德西韦共晶。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物为用于吸入的粉末的形式。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其具有低于5微米的中值质量空气动力学直径(MMAD)和至少约30％的细颗粒分数(FPF)。
16.在有需要的受试者中治疗呼吸道病毒感染的方法，其包括向所述受试者的呼吸系统施用包含治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的瑞德西韦和水杨酸的共晶的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述呼吸道病毒选自：冠状病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)、SARS-CoV-2(COVID-19)、中东呼吸综合征(MERS)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒(PIV)、肺炎病毒(PMV)、偏肺病毒(MPV)、呼吸系统病毒和鲁比拉病毒。
18.权利要求16的方法，其中所述组合物通过口吸入、鼻吸入或用干粉吸入器(DPI)施用。
19.瑞德西韦和共形成物的共晶。
20.权利要求19所述的共晶，其中所述瑞德西韦和共形成物的摩尔比为1:1。
21.根据权利要求19所述的共晶，其中所述共形成物包含选自羧酸、羟基、醚、醛、酮、酯、酰胺、胺、膦酸和磺酸的至少一种官能团。
22.根据权利要求21所述的共晶，其中所述共形成物包含苯甲酸衍生物。
23.根据权利要求22所述的共晶，其中所述共形成物选自水杨酸、乙酰水杨酸和龙胆酸。
24.在有需要的受试者中治疗呼吸道病毒感染的方法，其包括向所述受试者的呼吸系统施用包含治疗有效量的根据权利要求19-23中任一项的瑞德西韦和共形成物的共晶的组合物。
...【技术特征摘要】
1.瑞德西韦和水杨酸的共晶。
2.根据权利要求1所述的共晶，其属于单斜p21空间群，并且具有晶胞参数a＝18.3±0.1ang、b＝5.6±0.1ang、c＝19.3±0.1ang、α＝γ＝90°和β＝112±1°。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如表4中所示的至少两个x射线衍射峰和相应的d-间距值。
4.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图，其包含基本上如表4中所示的低于20°2θ的x射线衍射峰。
5.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于使用cu ka辐射的入射束测量的粉末x射线衍射(pxrd)图基本上如图7b(顶部五组)或表4中所示。
6.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线具有在约138℃至约160℃、优选地在约150℃至约155℃的熔融吸热。
7.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线基本上如图4b(顶部五组)或图10中所示。
8.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于傅立叶变换红外光谱(ftir)曲线基本上如图14中所示。
9.根据权利要求1所述的共晶，其通过包括(a)液体辅助研磨；和(b)热退火的方法制备。
10.根据权利要求1所述的共晶，其通过包括(a)喷雾干燥；和(b)热退火的方法制备。
11.制备根据权利要求1的瑞德西韦和水杨酸的共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
12.制备用于吸入的粉末的方法，所述粉末包含根据权利要求1的瑞德西韦和水杨酸的共晶，所述方法包括以下步骤：
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