包括免疫抑制剂的用于治疗皮肤疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供大环内酯类Ｔ－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如３３－表氯－３３－脱氧子囊霉素和软化剂二甲基硅氧烷、甘油或异硬脂酸异硬脂基酯的协同组合，该组合可以用于、特别是用于治疗皮肤或粘膜疾病，如皮肤干燥或特应性皮炎或接触性皮炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物，尤其是用于治疗皮肤疾病的药物组合物。本专利技术涉及含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和软化剂的药物组合物。申请人令人惊奇地发现，当大环内酯类T细胞免疫调节剂和免疫抑制剂与软化剂联合或结合时，产生协同作用从而使药理活性增强，使得在联合给药时的剂量远低于分别给药的有效剂量的情况下，仍然具有有效作用、尤其是抗皮炎作用。因此，本专利技术涉及含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与软化剂结合的新药物组合物，在下文中简称为“本专利技术组合物”。在本文中，可以将大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂理解为具有大环化合物结构(包括内酯或内酰胺部分)的T细胞免疫调节剂或T细胞免疫抑制剂。虽然优选至少具有T细胞免疫调节或免疫抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的药物性质，如抗炎活性。在本文中，可以将软化剂理解为软化或润滑皮肤或者缓解炎性内皮的药物。值得注意的是，本专利技术不仅包括含有软化剂作为含有大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的药物组合物的辅助成分用于例如改善这种组合物与如人类皮肤的兼容性的药物组合物，而且，从更广泛的意义上讲，还包括含有软化剂作为活性药物的药物组合物，此处的“活性”不仅可以理解为药物活性，而且还包括美容活性(如改善皮肤的外观或脆性)。因此，本专利技术组合物所用或包括的软化剂的量通常较常规药物组合物所用量更大，或者将其与大环内酯类药物分开给药。该物质与大环内酯类药物的重量/重量比为如约10％-约5000％，优选约20％-约1000％，更优选约100％-约500％。因此，本专利技术组合物也被视为掺入了至少一种药物活性成分的卫生保健或个人护理产品，或者被称为“美容药物(cosmeceuticals)”。就免疫调节剂或免疫抑制剂成分而言，本专利技术组合物可以经口服或静脉全身给药，或者就这两种成分而言，可以局部给药；优选局部给药。组合物适用于治疗组合物中所含特定活性成分已知的适应症。尤其适用于皮肤疾病或粘膜疾病，如具有炎性因素或涉及炎性并发症的皮肤或粘膜疾病，如皮肤干燥或者特应性皮炎或接触性皮炎。可以如泥敷剂或糊剂形式提供组合得到的组合物，如加药软化剂。适当的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为FKBP12结合的钙调磷酸酶抑制剂或者丝裂原活化激酶调节剂或抑制剂，尤其是子囊霉素或雷帕霉素。优选子囊霉素。虽然优选的大环内酯类药物至少具有一些钙调磷酸酶或丝裂原活化激酶的调节或抑制活性，但也可具有其他相伴的或主要的药物性质，如抗炎活性。优选相对于其他相同结构的化合物具有更长作用时间的化合物如子囊霉素，该化合物代谢降解为无活性物质的过程缓慢。可以将子囊霉素或雷帕霉素理解为子囊霉素或雷帕霉素本身，或者它们的衍生物。可以将子囊霉素或雷帕霉素衍生物理解为母体化合物的拮抗剂、激活剂或类似物，它们保留母体化合物的基本结构并至少具有母体化合物中一种生物学性质，如免疫学性质。在本文中“抗炎子囊霉素衍生物”是指在例如过敏性接触性皮炎的动物模型中具有显著抗炎活性但是对全身免疫反应具有很低的抑制作用的子囊霉素衍生物，也就是，在局部给药的过敏性接触性皮炎的鼠模型中最小有效剂量(MED)的浓度(w/v)约为0.04％，在口服给药的异源性肾移植的大鼠模型中较他克莫司(MED 14mg/kg)的药效低至少10倍(Meingassner，J.G.等，Br.J.Dermatol.137568-579；Stuetz，A.Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery20233-241)。优选亲脂性化合物。在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中描述了一些适当的子囊霉素；尤其是-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑甲氧基子囊霉素(如WO 97/8182中的实施例1和式I化合物)；-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11页，附图说明图1)；以及-(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730页，图1)；优选-{1R，5Z，9S，12S-，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12--23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(如EP 626385中的实施例8)，在下文被称为″5，6-二氢子囊霉素″；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4--15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮(如EP 569337中的实施例6d和71)，在下文被称为“ASD 732”；更优选-式I的吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即{1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12--17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮， (EP 427680中的实施例66a)，在下文被称为″33-表氯-33-脱氧子囊霉素″。适当的抗炎子囊霉素衍生物为如(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。适当的雷帕霉素如USP 3’929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中所描述的，优选西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依维莫司(RAD001；CerticanR)。更优选的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为吡美莫司；除非特别说明外，该化合物为游离形式。适当的软化剂为单相矿物油系统(矿脂)，或者双相矿物油系统，为水包油型或油包水型乳剂，或者为洗剂；可为如二甲基硅氧烷的硅氧烷；甘油；凡士林。该系统可为低粘稠度或高粘稠度。可以与如二甲基硅氧烷的硅氧烷，或石蜡或矿脂(凡士林)结合在皮肤上形成疏水的保护膜。可加入适当的湿润剂如甘油；或者采用具有半封闭性质的软化剂如脂肪酸或脂肪酸酯，如异硬脂酸异十八烷基酯。优选的软化剂为二甲基硅氧烷、甘油和异硬脂酸异十八烷基酯。因此，软化剂可为例如脂肪醇、碳水化合物、甘油三酯、石蜡、酯、硅氧烷油和含羊毛脂的物质。脂肪醇可为例如十六烷醇、辛基十二醇、十八烷醇和油醇。碳水化合物包括矿物油、矿脂、石蜡、角鲨烯、聚丁烯、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、cerisin和聚乙烯。甘油三酯可为例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该药物组合物包括与软化剂结合或联合的大环内酯类Ｔ细胞免疫调节剂或免疫抑制剂，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S希尔施，FK迈尔，C保尔，N塞卡特，CM魏斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]