【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物载体，具体的说是一种ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体的制备方法。
技术介绍
1、纳米载体在肿瘤治疗中的特有优势引起了广泛关注，其诸多优势如负载不溶性药物、降低小分子药物的给药量，进而提高其生物安全性，纳米载体更易在肿瘤部位富集，有更好的治疗效果。但是传统的纳米载体递送原理基于被动运输，非靶向性的药物递送不仅容易引起对正常组织的毒性，还容易被单核巨噬系统通过肝脏和脾脏快速清除。设计具有独特功能的纳米载体使得药物可以靶向递送到肿瘤部位并可控释放是研究的热点。
2、肿瘤部位由于其病变导致的局部组织状况与正常组织不同，如由于“warburg效应”肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，导致肿瘤微酸环境(ph6.5～6.8)，由于肿瘤快速增长形成的乏氧环境，以及由此引起的过表达的偶氮还原酶。利用肿瘤微环境的特点，设计刺激响应性纳米药物载体，是提高癌症治疗效果的有效手段。
3、目前，现有技术中已经开发出了多种作为体内药物递送的载体，如脂质体、胶束、四氧化三铁、共价有机框架和碳纳米材料等。其中，共价有机框架，作为一种由共价键形成的新型有序多孔材料，由于其高化学稳定性以及可以调节的孔隙在药物递送方面展现出巨大的潜力，但其稳定的化学结构导致负载的药物难以释放，且cof材料分散性低及细胞渗透性差的缺点，限制了其在药物治疗方向的应用。因此，对cof进行表面修饰，改变其表面电荷、颗粒大小和组装结构，以将其作为纳米药物载体进行抗肿瘤的靶向输送对于肿瘤的治疗来说具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的技术目的为：提供一种磺酰基类两性离子单体、磺胺类两性离子共聚物，并利用该磺胺类两性离子共聚物对具有特定结构的cof进行表面修饰，以制备一种ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体，其可通过表面电荷翻转、偶氮键断裂等方式，加速肿瘤细胞对负载有dox的抗肿瘤纳米药物的摄取，并促使cof载体解体，释放化疗药物dox，实现药物在肿瘤部位的富集，提高了肿瘤细胞的内吞效果和给药效率。
2、本专利技术为解决上述技术问题，所采用的技术方案是：磺酰基类两性离子单体，结构式为：
3、
4、磺酰基类两性离子单体的制备方法，包括以下步骤：
5、步骤(1)、按照(0.12-0.24)mol/l的比例，取磺酰胺化合物与甲苯进行混合，100-120℃加热使其充分溶解后，制得混配溶液a，按照溴乙酰溴与磺酰胺化合物的摩尔比为3.5：1的比例，取溴乙酰溴滴加至混配溶液a中，100-120℃条件下进行搅拌反应5-10h，冷却后，将所得反应产物置于-20-10℃条件下进行静置处理12-24h，后经过滤、洗涤和真空干燥后，制得2-溴-n-r-(磺酰基)乙酰胺，备用；所述的磺酰胺化合物为苯磺酰胺或4-羟基苯磺酰胺，r为苯或4-羟基苯；
6、步骤(2)、按照摩尔比为1：(2-4)的比例，分别取步骤(1)制得的2-溴-n-r-(磺酰基)乙酰胺和烯丙基酸二甲氨基酯类化合物甲基丙烯酸-2-二甲氨乙酯或丙烯酸二甲胺基乙酯，之后，先将称取的2-溴-n-r-(磺酰基)乙酰胺溶解于去离子水中，再向其中加入称取的烯丙基酸二甲氨基酯类化合物和阻聚剂，于60-80℃条件下进行搅拌反应24-72h，所得反应产物经冷冻干燥除水后，依次经柱层析纯化和干燥，即得磺酰基类两性离子单体。
7、在步骤(2)中，所述的阻聚剂为4-甲氧基苯酚、对叔丁基邻苯二酚和对苯二酚中的任意一种，且阻聚剂的用量为反应原料中双键摩尔量的0.01-1％。
8、磺胺类两性离子共聚物，该磺胺类两性离子共聚物由磺酰基类两性离子单体与甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐进行raft聚合或自由基聚合后制得，其结构式为：
9、
10、上述磺胺类两性离子共聚物采用raft聚合的制备方法为：
11、按照摩尔比为(1～5)：1的比例，分别取磺酰基类两性离子单体和甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐溶于有机溶剂中，之后，向反应体系中加入链转移剂和引发剂，其中，链转移剂的加入量为反应原料总摩尔量的1/30，且链转移剂与引发剂之间的摩尔比为(3～5)：1，然后，向反应体系中通入氮气30min，之后，在65～85℃温度条件下进行聚合反应12-48h，所得反应产物先采用去离子水进行透析处理3-5d，再经冷冻干燥后，即得磺胺类两性离子共聚物；
12、上述磺胺类两性离子共聚物采用自由基聚合的制备方法为：
13、按照摩尔比为(1～5)：1的比例，分别取磺酰基类两性离子单体和甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐溶于有机溶剂中，之后，向反应体系中加入反应原料总摩尔量0.1％～1％的引发剂，然后，向反应体系中通入氮气30min，之后，在65～85℃温度条件下进行聚合反应12-48h，所得反应产物先采用去离子水进行透析处理3-5d，再经冷冻干燥后，即得磺胺类两性离子共聚物。
14、进一步的，所述的引发剂为aibn或acva，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫代)戊酸、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸、二硫代苯甲酸苄酯和s-硫代苯甲酰巯基乙酸中的任意一种。
15、一种ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
16、按照质量比为(2-4)：1的比例，分别称取磺胺类两性离子共聚物与cof纳米颗粒，之后，将称取的磺胺类两性离子共聚物溶解于去离子水中，并超声分散处理2-10min，之后，在不断搅拌条件下，将称取的cof纳米颗粒加入到磺胺类两性离子共聚物溶液中，于35-37℃温度条件下进行搅拌反应24-72h，后经离心、洗涤和冷冻干燥后，即得ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体；
17、所述的cof纳米颗粒由对二氨基偶氮苯作为骨架单体与三醛基间苯三酚构建而成，其结构式为：
18、
19、进一步的，所述磺胺类两性离子共聚物溶液的浓度为2-4mg/ml，离心次数3-5次，洗涤溶剂为去离子水。
20、一种抗肿瘤纳米药物，由ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体包裹阿霉素制成。
21、进一步的，按照ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体与阿霉素溶液的配比为10-20mg/ml的比例，取ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体加入到阿霉素溶液中，进行连续搅拌2-12h，之后，将所得产物置于去离子水中进行透析纯化24-72h，后经过滤和冷冻干燥后，即得成品抗肿瘤纳米药物。
22、进一步的，所述阿霉素溶液的浓度为2～8mg/ml。
23、本专利技术的有益效果为：
24、1、本专利技术提供的一种ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体的制备方法，采用磺胺类两性离子共聚物改性cof纳米颗粒，制备得到ph/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体，该药物载体进一步包覆dox后制得抗肿瘤纳米药物。本专利技术制得的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.磺酰基类两性离子单体，其特征在于，结构式为：
2.根据权利要求1所述的磺酰基类两性离子单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的磺酰基类两性离子单体的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的阻聚剂为4-甲氧基苯酚、对叔丁基邻苯二酚和对苯二酚中的任意一种，且阻聚剂的用量为反应原料中双键摩尔量的0.01-1％。
4.以权利要求1所述的磺酰基类两性离子单体为原料制备得到的磺胺类两性离子共聚物，其特征在于：该磺胺类两性离子共聚物由磺酰基类两性离子单体与甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐进行RAFT聚合或自由基聚合后制得，其结构式为：
5.根据权利要求4所述的磺胺类两性离子共聚物，其特征在于：所述的引发剂为AIBN或ACVA，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫代)戊酸、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸、二硫代苯甲酸苄酯和S-硫代苯甲酰巯基乙酸中的任意一种。
6.一种pH/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药
7.根据权利要求6所述的一种pH/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体的制备方法，其特征在于：所述磺胺类两性离子共聚物溶液的浓度为2-4mg/mL，离心次数3-5次，洗涤溶剂为去离子水。
8.一种抗肿瘤纳米药物，其特征在于：由权利要求6或7所述的pH/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体包裹阿霉素制成。
9.根据权利要求8所述的一种抗肿瘤纳米药物的制备方法，其特征在于：按照pH/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体与阿霉素溶液的配比为10-20mg/mL的比例，取pH/乏氧双重响应型抗肿瘤纳米药物载体加入到阿霉素溶液中，进行连续搅拌2-12h，之后，将所得产物置于去离子水中进行透析纯化24-72h，后经过滤和冷冻干燥后，即得成品抗肿瘤纳米药物。
10.根据权利要求9所述的一种抗肿瘤纳米药物的制备方法，其特征在于：所述阿霉素溶液的浓度为2～8mg/mL。
...【技术特征摘要】
1.磺酰基类两性离子单体，其特征在于，结构式为：
2.根据权利要求1所述的磺酰基类两性离子单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的磺酰基类两性离子单体的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的阻聚剂为4-甲氧基苯酚、对叔丁基邻苯二酚和对苯二酚中的任意一种，且阻聚剂的用量为反应原料中双键摩尔量的0.01-1％。
4.以权利要求1所述的磺酰基类两性离子单体为原料制备得到的磺胺类两性离子共聚物，其特征在于：该磺胺类两性离子共聚物由磺酰基类两性离子单体与甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐进行raft聚合或自由基聚合后制得，其结构式为：
5.根据权利要求4所述的磺胺类两性离子共聚物，其特征在于：所述的引发剂为aibn或acva，链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫代)戊酸、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸、2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸、4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸、二硫代苯甲酸苄酯和s-硫代苯甲酰巯...
【专利技术属性】
技术研发人员：程秋丽，李军波，王志豪，郭梦瑶，廖源，
申请(专利权)人：河南科技大学，
类型：发明
国别省市：
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