【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开的专利技术整体涉及作为激酶抑制剂的化合物和组合物以及它们用于治疗疾病和病症(包括癌症)的用途。政府权利本专利技术是在与美国卫生与公众服务部的下属机构国立卫生研究院签订的合作研究与开发协议下完成的。美国政府对本专利技术享有某些权利。
技术介绍
1、骨髓增生异常综合征(mds)是一种恶性、潜在致命的血液疾病，由有缺陷的造血干细胞/祖细胞引起，易患急性髓细胞性白血病(aml)(corey等人,2007；nimer,2008)，并且通常进展为耐化疗的继发性急性髓细胞性白血病(saml)。大多数患有mds的患者死于骨髓衰竭、免疫功能障碍和/或转化为显性白血病。
2、mds是异质性疾病，几乎没有治疗选择，因为缺乏能够提供持久应答的有效药物。目前mds的治疗选择有限，但包含同种异体hsc移植、去甲基化剂和免疫调节疗法(ebert,2010)。虽然造血干细胞(hsc)移植可以用作mds的治愈性治疗，但许多老年患者无法使用这种选择，他们转而接受支持性护理和输血以改善疾病并发症。不幸的是，即使在hsc移植后，mds克隆也可以在骨髓中持续...
【技术保护点】
1.一种式(I)、(II)或(III)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的至少一者不为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(I)、(II)或(III)的化合物为式(V)、(VI)或(VII)的化合物：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R54a、R54b、R55a、R55b、R56a、R56b、R57a、R57b、R58a、R58b、R59a、R59b、R550a、R550b、R551a和R551b中的一者或多者选自卤素、-OH、任选取代的C1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)、(ii)或(iii)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13和r14中的至少一者不为h。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(i)、(ii)或(iii)的化合物为式(v)、(vi)或(vii)的化合物：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中r54a、r54b、r55a、r55b、r56a、r56b、r57a、r57b、r58a、r58b、r59a、r59b、r550a、r550b、r551a和r551b中的一者或多者选自卤素、-oh、任选取代的c1-c6烷基和任选取代的c1-c6烷氧基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(i)的化合物为式(ia)的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中(i)至(iii)中的至少一项适用：
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述式(ia)的化合物选自：
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(i)的化合物为式(ib)的化合物：
9.根据权利要求8所述的化合物，其中(i)至(iv)中的至少一项适用：
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中所述式(ib)的化合物选自：
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(i)的化合物为式(ic)的化合物：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中(i)至(iv)中的至少一项适用：
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中所述式(ic)的化合物选自：
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(i)的化合物为式(id)的化合物：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中(i)至(v)中的至少一项适用：
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中所述式(id)的化合物选自：
17.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(ii)的化合物为式(iia)的化合物：
18.根据权利要求17所述的化合物，其中(i)至(iv)中的至少一项适用：
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中所述式(iia)的化合物选自：
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(ii)的化合物为式(iib)的化合物：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中(i)至(v)中的至少一项适用：
22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中所述式(iib)的化合物选自：
23.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(iii)的化合物为式(iiia)的化合物：
24.根据权利要求23所述的化合物，其中(i)至(iii)中的至少一项适用：
25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中所述式(iiia)的化合物选自：
26.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式(iii)的化合物为式(iiib)的化合物：
27.根据权利要求26所述的化合物，其中(i)至(iv)中的至少一项适用：
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中所述式(iiib)的化合物选自：
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是irak1、irak4和flt3中的至少一者的抑制剂。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是irak1、irak4和flt3中的至少两者的抑制剂。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是irak1和irak4的抑制剂。
32.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中所述化合物是irak1、irak4和flt3的抑制剂。
33.根据权利要求29、30或32中任一项所述的化合物，其中flt3选自wt flt3、活化flt3和突变flt3。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述突变的flt3是d835y突变的flt3或f691l突变的flt3。
35.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述组合物还包含配方成分、佐剂或载剂。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述组合物与以下中的一者或多者组合使用：化疗剂、bcl2抑制剂、免疫调节剂、btk抑制剂、dna甲基转移酶抑制剂/低甲基化剂、蒽环素、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、嘌呤核苷类似物(抗代谢物)、异柠檬酸脱氢酶1或异柠檬酸脱氢酶2(idh1和/或idh2)抑制剂、抗体-药物缀合物、mabs/免疫疗法、plk抑制剂、mek抑制剂、cdk抑制剂、cdk9抑制剂、cdk8抑制剂、视黄酸受体激动剂、tp53活化剂、celmod、平滑受体拮抗剂、包括erk2/mapk1或erk1/mapk3抑制剂在内的erk抑制剂、pi3k抑制剂、mtor抑制剂、类固醇或糖皮质激素、类固醇或糖皮质激素受体调节剂、ezh2抑制剂、hedgehog(hh)抑制剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、氨基肽酶/白三烯a4水解酶抑制剂、flt3/axl/alk抑制剂、flt3/kit/pdgfr、pkc和/或kdr抑制剂、syk抑制剂、e-选择素抑制剂、nedd8活化剂、mdm2抑制剂、plk1抑制剂、aura a抑制剂、aurora激酶抑制剂、egfr抑制剂、aurorab/c/vegfr1/2/3/flt3/csf-1r/kit/pdgfra/b抑制剂、akt 1、akt 2和/或akt 3抑制剂、abl1/2/src/epha2/lck/yes1/kit/pdgfrb/fyn抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、braf/map2k1/map2k2抑制剂、menin-kmt2a/mll抑制剂和多激酶抑制剂。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述组合物与bcl2抑制剂、btk抑制剂、糖皮质激素、cdk抑制剂和dna甲基转移酶抑制剂中的至少一者组合使用。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述bcl2抑制剂为维奈托克或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求37所述的组合物，其中所述btk抑制剂为依鲁替尼或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求37所述的组合物，其中所述糖皮质激素选自地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙或其中任一者的药学上可接受的盐。
41.根据权利要求37所述的组合物，其中所述cdk抑制剂是cdk4抑制剂、cdk6抑制剂、cdk7抑制剂和/或cdk9抑制剂。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述cdk抑制剂选自cdk4/6抑制剂帕博西尼、cdk7抑制剂thz1和/或cdk9抑制剂bay1251152和阿维西利或其中任一者的药学上可接受的盐。
43.根据权利要求37所述的组合物，其中所述dna甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。
44.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或根据权利要求35至43中任一项所述的组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和配方成分、佐剂或载剂。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述疾病或病症对白介素-1受体相关激酶(irak)抑制和fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制中的至少一者有反应。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述施用包括肠胃外施用、粘膜施用、静脉内施用、皮下施用、局部施用、皮内施用、口服施用、舌下施用、鼻内施用或肌内施用。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述化合物以约0.005mg/kg受试者体重至约1,000mg/kg受试者体重的量施用于所述受试者。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括造血系统癌症。
50.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括骨髓增生异常综合征(mds)和/或急性髓细胞性白血病(aml)。
51.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、骨髓癌、非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、具有myd88突变的dlbcl、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。
52.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括选自以下的至少一种癌症：多形性胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、基底细胞癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、结肠癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤、脑膜瘤、胃癌、胶质瘤、口腔癌、鼻咽癌、直肠癌、胃癌和子宫癌，或一种或多种炎性疾病或自身免疫性疾病，其特征在于过度活跃的irak1和/或irak4或其组合。
53.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症包括选自以下的一种或多种炎性疾病或自身免疫性疾病：慢性炎症、脓毒症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、牛皮癣、干燥综合征、强直性脊柱炎、系统性硬化症、1型糖...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·B·霍伊特，C·J·托马斯，D·T·斯塔奇诺夫斯基，J·S·罗森鲍姆，G·格拉西亚马尔多纳多，
申请(专利权)人：儿童医院医学中心，
类型：发明
国别省市：
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