【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及5-氨基吲哚查尔酮化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
0、技术背景
1、吲哚是一类重要的含氮生物碱天然产物。吲哚衍生物往往大多具有广谱的生理和药物活性。吲哚衍生物的一个重要应用领域是抗肿瘤药物。
2、另一方面，查尔酮是许多天然产物的核心骨架，查尔酮衍生物可以与微管蛋白结合，破坏微管的稳态，抑制肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞死亡，发挥抗肿瘤作用(liux,jin j,wuy,etal.fluoroindolechalconeanaloguestargetingthecolchicinebindingsiteoftubulinfor colorectaloncotherapy.eurjmedchem.2023,257,115540.)。将吲哚和查尔酮骨架进行药效团杂合的化合物已被报道为靶向微管秋水仙碱结合位点的重要化合物来源，可以对其进行修饰以降低对正常细胞的细胞毒性并增加对肿瘤细胞的抑制作用(yanj,xuy,jinx,etal.structuremodificationandbiologicalevaluationofindole-chalconederivativesasanti-tumor agentsthroughdualtargetingtubulinandtrxr.eurjmedchem.2022,227,113897)。
3、吲哚衍生的查尔酮化合物，往往由吲哚-3-甲醛和酮反应制备，所以吲哚-3-甲醛的苯环骨架上取代基的多样性限制了产物的结构多样
技术实现思路
1、我们从5-氨基吲哚-3-甲醛出发制备一系列新型查尔酮衍生物，并在多种癌细胞上进行活性测试，发现抗肿瘤活性得到明显提升，优于临床一线抗肿瘤用药。
2、本专利技术的一个方面提供了式i所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物：
3、
4、其中，r1选自吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基；r2选自氢、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、4-叔丁基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-碘苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-氰基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、3-硝基苯磺酰基、噻吩-2-磺酰基、吡啶-3-磺酰基、2，4-二甲基苯磺酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-苯基苯磺酰基；r3选自苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、2-哌啶基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2，6-二氧甲基吡啶-3-基、异喹啉-4-基、喹啉-3-基。
5、优选地，式i所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物具体为下列化合物之一：
6、
7、
8、(e)-3-(5-吗啉-1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
9、(e)-3-(5-吗啉-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
10、(e)-3-(1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
11、(e)-3-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
12、(e)-3-(1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
13、(e)-3-(1-(((4-氯苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
14、(e)-3-(1-((4-溴苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
15、(e)-3-(1-((4-碘苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
16、(e)-3-(5-吗啉-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
17、(e)-3-(5-吗啉-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮
18、(e)-3-(5-吗啉-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
19、(e)-3-(5-吗啉-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
20、(e)-3-(5-吗啉-1-(噻吩-2-基磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；(e)-3-(5-吗啉-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；(e)-3-(1-((2,4-二甲基苯基)磺酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
21、(e)5-吗啉-3-(3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基-1-烯-1-基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯；
22、(e)-3-(1-乙酰基-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
23、(e)-3-(1-苯甲酰基-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
24、(e)-3-(1-([1,1'-联苯]-4-羰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
25、(e)-3-(5-吗啉-1-(2-硝基苯甲酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；(e)-3-(5-吗啉-1-(3-硝基苯甲酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；(e)-3-(1-(3,5-二硝基苯甲酰基)-5-吗啉基-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮；
26、(e)-3-(5-吗啉-1-(4-硝基苯甲酰基)-1h-吲哚-3-基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具体为下列化合物之一：
3.根据权利要求1所述的式I所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下三个步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步反应中A：B：C的质量比例为1:1:2～1:10:20,反应温度为0～30℃，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或者三氯甲烷，反应时间为2-10小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二步反应中D：E的质量比例为1:1～1:2，碱为哌啶、四氢吡咯或者三乙胺，反应温度为70～100℃，反应溶剂为甲醇或者乙醇，反应时间为3-8小时；第三步反应：F：G的质量比例为1:1～1:1.5，碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺，反应温度为0～30℃，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇或者乙醇，反应时间为5-10小时。
6.根据权利要求1～2任一权利要求所述的5-氨基吲哚查尔酮化合物在制备治疗肿瘤药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于
8.一种肿瘤细胞增殖抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有式I所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物。
9.根据权利要求8所述的肿瘤细胞抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的靶向细胞为人乳腺癌细胞系MDA-MB-231、人转移胰腺腺癌细胞系Aspc-1、人原位胰腺腺癌细胞系Bxpc-3、人胰腺癌细胞系SW1990、人结肠癌细胞系LOVO，HCT116、人结肠腺癌细胞系SW480、人非小细胞肺癌细胞系H1299、人纤维肉瘤细胞系HT1080。
10.根据权利要求8所述的肿瘤细胞抑制剂，其特征在于，所述5-氨基吲哚查尔酮化合物为(E)-3-(5-吗啉-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮或(E)-3-(5-吗啉-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮或(E)-3-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)-5-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
...【技术特征摘要】
1.式i所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具体为下列化合物之一：
3.根据权利要求1所述的式i所示的5-氨基吲哚查尔酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下三个步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步反应中a：b：c的质量比例为1:1:2～1:10:20,反应温度为0～30℃，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或者三氯甲烷，反应时间为2-10小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第二步反应中d：e的质量比例为1:1～1:2，碱为哌啶、四氢吡咯或者三乙胺，反应温度为70～100℃，反应溶剂为甲醇或者乙醇，反应时间为3-8小时；第三步反应：f：g的质量比例为1:1～1:1.5，碱为三乙胺或者n,n-二异丙基乙胺，反应温度为0～30℃，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇或者乙醇，反应时间为5-10小时。
6.根据权利要求1～2任一权利要求所述的5-氨基吲哚查尔酮化合物在制备治疗肿瘤药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。