【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物合成领域，具体涉及schisanlignone a的合成方法、应用及治疗肾纤维化的药物。
技术介绍
1、慢性肾脏病(chronic kidney disease，ckd)是一种以肾脏结构和功能的进行性恶化为特征的进展性疾病，且在高血压、糖尿病、肥胖和原发性肾脏疾病中加速恶化。ckd的后续发展往往是不可逆的终末期肾病(esrd)，只能通过透析和肾移植来缓解。由于发病率逐年上升且经济成本高昂，ckd已成为全球日益加剧的公共卫生负担之一。它与高发病率、高死亡率及不良预后密切相关。据全球卫生观察站预测，到2030年，ckd的死亡率将继续增加到每10万人中有14人死亡。
2、肾纤维化(renal fibrosis，rf)是ckd的基本病理过程，也是ckd进展至终末期肾病(end-stage renal disease，esrd)的共同病理改变，影响了全球超过10％的人口。rf是肾实质内瘢痕积聚的结果，通常被视为各种肾脏疾病的终点，主要表现为肌成纤维细胞的活化和细胞外基质(extracellular matrix，ecm)的异常沉积，ecm在肾实质中的长期积累导致肾功能逐渐下降甚至衰竭，涉及到多种细胞内信号通路的表达失调，是一种动态病理过程，与自噬、氧化应激和细胞凋亡等生理和病理过程密切相关。但迄今为止，rf在ckd中的意义仍不明确，根据rf出现的时期和肾脏的病理状态，纤维化具有不同的病理意义。最初，纤维化是组织愈合过程中的中间状态，然而，纤维组织的过度积聚降低了组织的再生能力，最终加速了肾衰竭的进程。越来越
3、近年来，关于rf药物治疗策略的研究中传统中药(traditional chinesemedicine，tcm)在治疗纤维化方面的成果转化前景可期。例如，李志杰等在研究黄芪多糖(aps)防治大鼠糖尿病肾病的实验研究中发现，aps可明显降低大鼠血糖、肾系数、24h尿蛋白总量、血尿素氮和血肌酐,增加体重,减轻病理损伤；上调足细胞特有蛋白nephrin和podocin的表达而保护足细胞。柯兴昌等在研究人参皂苷rgⅰ(g-rgⅰ)对梗阻肾的保护作用时发现，g-rgⅰ可增强梗阻肾小管上皮细胞bcl-2蛋白的表达，抑制bax蛋白的表达，抑制梗阻肾小管上皮细胞凋亡、促进上皮细胞增殖,从而减轻肾纤维化。孙文才等发现圣达欣(黄芪、党参、川芍、丹参、大黄、槐米等)能抑制tgf-β1的表达，降低血清中tnf-a水平，改善肾间质纤维化。郝娅宁等认为肾清饮(炙黄芪、地龙、藏红花、当归、川芎、炙大黄、赤芍等)能减少肾间质纤维化大鼠肾组织ⅰ型胶原(colⅰ)的沉积、减少血浆内皮素(et-ⅰ)含量，降低肾组织tgf-β1表达而发挥抗肾纤维化作用。李维军等发现通肾汤(黄芪、丹参、桃仁、川芎)能增加肾小球基底膜阴离子位点数，从而保护肾小球电荷屏障,减轻蛋白尿。刘小倩等认为益气活血降浊方(生黄芪、当归、川芎、赤芍、柴胡、黄芩、土茯苓、生大黄等)可通过抑制uuo大鼠tgf-b1,p-smad2/3，ilk表达，上调smad7的表达，影响tgf-b 1-smad-ilk信号传导通路，抑制肾间质纤维化的发展。
4、因此，基于中药的多组分以及其入血代谢的特性，确定中药的活性成分及其活性代谢产物对于开发低毒高效的rf药物至关重要。
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面，提供化合物schisanlignone a的新用途，用于制备治疗肾纤维化的药物，所述schisanlignone a的结构如式(i)所示，
2、
3、schisanlignone a即五脂酮a，是中药五味子种子中的一种提取物。专利技术人在此前的研究中，针对sch成分的入血代谢产物数据库，筛选并验证了五味子醇甲(schisandrola，sch a)的体内外抗肺纤维化活性，并推测其以代谢产物schisanlignone a的形式发挥抗纤维化作用。在本专利技术中，专利技术人对schisanlignone a在肾纤维化的治疗中的作用进行了验证。
4、本专利技术的第二方面，提供化合物schisanlignone a的合成方法，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，合成路线如下：
5、
6、具体地，化合物schisanlignone a的合成方法，包括如下步骤：
7、s1.保护气保护条件下，将3，4，5-三甲氧基苯甲醛和二甲基琥珀酸酯溶解于有机溶剂中，加入溶解有钠金属的甲醇溶液中(该操作较为危险，操作者应做好防护措施)，反应，得到化合物2；
8、s2.将化合物2与催化剂混合于甲醇中，于室温在氢气保护下搅拌反应，过滤催化剂，得到化合物3；
9、s3.将化合物3溶解于无水乙醇中，并加入氢氧化钾，溶解后，加入氯化钙，缓慢滴加溶有nabh4的koh，将白色悬浊液于室温搅拌一定时间，冷却后酸化，加水直到溶液变清澈，去除乙醇后减压蒸发，水相用乙酸乙酯萃取，有机层依次使用卤水洗涤、硫酸钠干燥，蒸发，得到化合物4；
10、s4.向冷却的lda溶液中，加入溶有化合物4的丙酮溶液，搅拌，加入溶有3，4，5-三甲氧基苯甲醛的丙酮溶液，加入饱和的氨基氯化铵溶液，所得混合物使用乙酸乙酯萃取，合并后的萃取液依次用hcl、水、饱和的碳酸氢钠溶液和卤水洗涤，并使用硫酸钠干燥，干燥后的物质于二氯甲烷中溶解，并依次加入tea、ac2o和dmap，室温搅拌，所得混合物依次用hcl、水、饱和的碳酸氢钠溶液和卤水洗涤，并经硫酸钠干燥，干燥后的物质溶解于甲苯中，加入dbu，搅拌，用乙酸乙酯洗涤反应混合物，依次使用hcl、水、饱和的碳酸氢钠溶液和卤水洗涤，经硫酸钠干燥，硅胶柱色谱层析纯化，得到化合物5；
11、s5.将化合物5、fe(clo4)3·6h2o和三氟乙酸在二氯甲烷中室温搅拌一段时间，所得混合物依次用饱和的氨基氯化铵溶液、水、饱和的碳酸氢钠溶液和卤水洗涤，经硫酸钠干燥、硅胶柱色谱层析纯化，得到化合物6；
12、s6.将dibah加入到溶有化合物6的thf溶液中，搅拌反应一段时间，使用na2so4·10h2o终止反应，过滤并将滤液真空条件减压浓缩，得到化合物7；
13、s7.将化合物7、vo(acac)2和t-buooh溶解于二氯甲烷中，室温搅拌，依次使用na2s2o3水溶液、饱和nahco3溶液和卤水洗涤，经na2so4干燥，所得残余物于二氯甲烷中溶解，并加入tea和mscl，搅拌反应，所得产物依次以hcl、水、饱和nahco3溶液和卤水洗涤，经na2so4干燥，溶剂蒸发后，通过硅胶柱色谱层析纯化，得到化合物8；
14、s8.将化合物8和nai的混合物加入异丁基甲基酮中，回流条件下加热反应，用乙醚提取反应混合物后，依次用水、饱和na2s2o3溶液和卤水洗涤，经na2so4干燥，将残余物于甲醇中溶解，加入锌和有机酸，室温搅拌，加入乙醚，所得混合物依次用hcl、饱和nahco3溶液和卤水洗涤，经na2s本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物Schisanlignone A的新用途，其特征在于，用于制备治疗肾纤维化的药物，所述Schisanlignone A的结构如式(I)所示，
2.化合物Schisanlignone A的合成方法，其特征在于，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的化合物Schisanlignone A的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：
4.根据权利要求3所述的化合物Schisanlignone A的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种用于治疗肾纤维化的药物，其特征在于，包含有化合物Schisanlignone A。
【技术特征摘要】
1.化合物schisanlignone a的新用途，其特征在于，用于制备治疗肾纤维化的药物，所述schisanlignone a的结构如式(i)所示，
2.化合物schisanlignone a的合成方法，其特征在于，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，合成路线如下：
3.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：武正华，乔龙巴图·茜吉尔，沈芮，王雨婷，范国荣，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：
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