【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及制药化合物及其在治疗微生物感染中的用途。更具体地说，提供了具有抗菌活性的拉替维辛(lactivicin)衍生物与某些β-内酰胺酶抑制剂的药物组合，它们一起对多种耐药性病原微生物具有协同作用活性。
技术介绍
1、在医院环境中耐药细菌分离株不断出现的同时，医生也在社区中遇到越来越多的耐药细菌，特别是多重耐药革兰氏(-)病原体，包括构成eskape病原体的细菌(屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌属(enterobacter species))。对常用β-内酰胺类抗生素最常见的耐药机制之一是耐药细菌产生一组称为β-内酰胺酶的酶。为了克服这种抗药性，许多研究小组开发了β-内酰胺酶抑制剂，并在临床中广泛使用。
2、另一种选择是开发新型抗菌剂。鉴于细菌β-内酰胺酶表达的增加，有效的药物可能是那些具有非β-内酰胺结构基序的药物。
3、开发出抗菌剂和β-内酰胺酶抑制剂有协同作用的组合物也将增强目前可用的抗菌疗法的储备库。
4、本申请旨在开发此类新的抗菌治疗方法和其他重要目标。
技术实现思路
1、鉴于eskape病原体对常用β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增强，需要不断寻找适合治疗细菌感染的
2、ltv-17(式i；(4s)-2-[(4s)-4-{[(2z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2-羧基丙烷-2-基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-3-氧代-1,2-恶唑烷-2-基]-4-(5,6-二羟基-1,3-二氧代-1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基)-5-氧代氧杂环戊烷-2-羧酸)，被开发为缺乏β-内酰胺结构基序的拉替维辛衍生物(j.med.chem.2014,57,3845-3855)。
3、
4、而ltv-17(i)表现出增强的抗菌活性(j.med.chem.2014,57,3845-3855)，其对许多产生β-内酰胺酶的菌株活性降低，并可能导致临床治疗明显失败。这是因为，虽然拉替维辛(lactivicin)是非β-内酰胺类抗生素，但它们也易受某些β-内酰胺酶的影响。
5、然而，如下所述，研究发现，当ltv-17(i)与选定的β-内酰胺酶抑制剂配对使用时，对敏感细菌有令人惊讶的协同作用。
6、本申请基于此发现，并且涉及以下实施方案：(i)包含ltv-17(i)和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂的药物组合和药物，(ii)此类药物组合和药物在治疗细菌感染中的用途，和(iii)治疗细菌感染的方法，其包括将ltv-17(i)与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在这些实施方案的每一个中，β-内酰胺酶抑制剂可以是(但不限于)选自式(iia)至(iiz’)的化合物。ltv-17(i)和β-内酰胺酶抑制剂的组合物在治疗细菌感染时表现出协同作用。
7、具体而言，在第一个实施方案中，本申请涉及一种药物组合，其包含化合物ltv-17(i)或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或其盐的溶剂化物：
8、
9、和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其可生物水解的前体药物。
10、在该实施方案的方面中，所述一种或多种β-内酰胺酶抑制剂可以是(但不限于)选自下组的化合物(iia)至(iiz’)：
11、
12、
13、本申请的这些药物组合可以用于治疗和/或预防疾病，特别是细菌感染，尤其是人类医学和兽医学中的革兰氏阴性细菌感染。它们还可用作治疗和/或预防人类医学和兽医学中的细菌感染的药物。
14、在本申请的优选方面中，该药物组合是有协同作用的组合物。因此，该组合物表现出的抗菌活性大于(i)ltv-17(i)和(ii)所述组合物中存在的一种或多种β-内酰胺酶抑制剂单独表现出的抗菌活性的总和。
15、本申请的药物组合通常包含的ltv-17(i)与β-内酰胺酶抑制剂按重量计的比例范围为20:1至1:20。在某些方面，所述比例范围为1:1至1:20。
16、本申请的药物组合还可包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
17、在第二个实施方案中，本申请涉及治疗或预防受试者细菌感染的方法。这样的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本申请的药物组合。这些受试者包括患有细菌感染的受试者和具有发生细菌感染风险的受试者。
18、因此，在该实施方案的一个方面，本申请涉及一种治疗或预防受试者的细菌感染的方法，包括向患有细菌感染的受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括化合物ltv-17(i)或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或其盐的溶剂化物和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其可生物水解的前体药物。
19、在该实施方案的方面中，所述一种或多种β-内酰胺酶抑制剂可以是(但不限于)选自如本文所定义的化合物(iia)至(iiz’)。
20、在该实施方案的某些方面中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
21、在本申请的优选方面中，本申请方法中采用的药物组合是有协同作用的组合物。因此，该组合物表现出的抗菌活性大于组合物中存在的(i)ltv-17(i)和(ii)一种或多种β-内酰胺酶抑制剂单独表现出的抗菌活性的总和。
22、本申请方法中使用的药物组合通常包含的ltv-17(i)与β-内酰胺酶抑制剂按重量计的比例范围为20:1至1:20。在某些方面，所述比例范围为1:1至1:20。
23、本申请方法中使用的药物组合还可以包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
24、所述接受治疗的受试者可以是本申请的药物组合将对其产生治疗效果的任何受试者，如人类。
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1.一种药物组合，包括化合物LTV-17(I)或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或其盐的溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种β-内酰胺酶抑制剂选自下组的化合物(IIa)至(IIz’)：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，用于治疗和/或预防疾病，特别是细菌感染，尤其是革兰氏阴性细菌感染。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述组合是有协同作用的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述组合包含的LTV-17(I)与β-内酰胺酶抑制剂按重量计的比例范围为20:1至1:20。
6.根据权利要求5所述的药物组合，其中所述比例范围为1:1至1:20。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合，其用作治疗和/或预防人类医学和兽医学中的细菌感染的药物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
9.一种治疗或预防受试者的细菌感染的方法，包括向患有细菌感染的受试者施用治疗有效量的药物组合，所
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种β-内酰胺酶抑制剂选自下组的化合物(IIa)至(IIz’)：
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述组合包括的LTV-17(I)与β-内酰胺酶抑制剂按重量计的比例范围为20:1至1:20。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述比例范围为1:1至1:20。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中所述组合具有协同抗菌作用。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的方法，其中所述药物组合还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合，包括化合物ltv-17(i)或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或其盐的溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种β-内酰胺酶抑制剂选自下组的化合物(iia)至(iiz’)：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，用于治疗和/或预防疾病，特别是细菌感染，尤其是革兰氏阴性细菌感染。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述组合是有协同作用的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述组合包含的ltv-17(i)与β-内酰胺酶抑制剂按重量计的比例范围为20:1至1:20。
6.根据权利要求5所述的药物组合，其中所述比例范围为1:1至1:20。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合，其用作治疗和/或预防人类医学和兽医学中的细菌感染的药物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
9.一种治疗或预防...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·萨拉玛，S·N·迈蒂，R·简科瓦斯卡，
申请(专利权)人：法德拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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