【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体地说，是一种脂溶性铂(ii)配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、以顺铂、奥沙利铂为代表的铂(ii)配合物具有很强的广谱抗癌活性, 其通过破坏肿瘤细胞的dna、抑制复制和诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，目前已被广泛用于多种恶性肿瘤的临床治疗。但是该类药物与体内蛋白不受控制和不期望的结合会导致剂量限制性毒性，极易引发肝肾毒性、神经毒性和骨髓抑制等严重毒性反应的发生，在很多情况下毒性反应严重时可导致治疗中断，从而严重限制了其临床疗效的发挥。
2、为了解决上述问题，国内外研究者试图通过改变药物靶向输送的方式，从而在保证疗效的基础上最大限度地降低铂类药物的毒副作用。现有公开技术包括采用脂质体包裹，但存在包封率低、药物易泄露等问题；采用聚乙二醇-b-聚谷氨酸可与顺铂、奥沙利铂等通过络合自组装成纳米胶束，载药量得到了提高，并显著降低了体内毒性，但由于大量负电性羧基的存在不利于细胞摄取以及药效的提高。可见，现有技术仍不能很好地解决铂类药物存在的上述问题，亟需对现有铂类药物进行改良，开发抗肿瘤活性高、毒副作用小、对肿瘤组织特异性强的新型铂类药物，以提高该类药物的临床应用潜力。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供了一种新型铂类配合物及其制备方法和应用。具有本专利技术特征的铂类配合物具有较高的脂溶性，用于肿瘤治疗既能够显著提高铂类药物的肿瘤抑制效果，又可以明显减低其毒副作用，产生了良好的技术效果。
2、为达到上述目的，本专
3、
4、式1
5、其中，r1、r2单独的和/或组合的选自nh3、、；r3选自碳数为4~22的饱和或不饱和烃基；优选地，脂溶性铂(ii)配合物具有式2~6中任一所示结构；
6、式2；
7、式3；
8、式4；
9、式5；
10、式6；
11、脂溶性铂(ii)配合物的制备方法，包括如下步骤：将铂(ii)配合物与硝酸银在5~40℃反应1~24小时；过滤除去氯化银沉淀，滤液经阴离子交换树脂洗脱后，加入2-羟基烷酸于20~80℃反应1~72小时，得到式1的脂溶性铂(ii)配合物。
12、优选地，硝酸银与铂(ii)配合物的摩尔比为0.5~4:1；2-羟基烷酸与铂(ii)配合物的摩尔比为0.5~5:1。
13、制备脂溶性铂(ii)配合物的脂质胶束，其特征在于由脂溶性铂(ii)配合物、聚乙二醇化磷脂组成。
14、优选地，所述聚乙二醇化磷脂选自二（肉豆蔻/棕榈/油/硬脂/芥）酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（2000/3000/5000）等中的任一种或两种以上的组合物；
15、优选地，所述脂质胶束中脂溶性铂(ii)配合物与聚乙二醇化磷脂的摩尔比为1:10~10:1；脂质胶束在水性介质中的粒径为10~200 nm。
16、制备脂质胶束的方法，其特征在于包括如下步骤：将所述的脂溶性铂(ii)配合物、聚乙二醇化磷脂溶于有机溶剂中，然后将此溶液减压蒸发除去有机溶剂，加入水化介质充分复溶后，经匀质处理得到脂质胶束。
17、优选地，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合；
18、优选地，水化介质为注射用水、0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液、磷酸盐缓冲液、hepes缓冲液、tris缓冲液中的一种或几种的混合；
19、脂溶性铂(ii)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
20、与现有技术相比，本专利技术具有的优点和积极效果是：脂溶性铂(ii)配合物可提高肿瘤细胞对药物的摄取；其组成的脂质胶束可避免与血浆蛋白不受控制和不期望的结合，从而降低毒副作用，并促进铂类药物对肿瘤组织的选择性蓄积，从而提高对肿瘤生长的抑制作用。
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1.式1所示结构的脂溶性铂(II)配合物：
2.根据权利要求1所述的脂溶性铂(II)配合物，其特征在于具有式2~6中任一所示结构：
3.制备权利要求1~2中任一所述的脂溶性铂(II)配合物的方法，其特征在于包括如下步骤：将铂(II)配合物与硝酸银在5~40℃反应1~24小时；过滤除去氯化银沉淀，滤液经阴离子交换树脂洗脱后，加入2-羟基烷酸于20~80℃反应1~72小时，得到式1的脂溶性铂(II)配合物。
4.根据权利要求3所述的脂溶性铂(II)配合物的制备方法，其特征在于：硝酸银与铂(II)配合物的摩尔比为0.5~4:1；2-羟基烷酸与铂(II)配合物的摩尔比为0.5~5:1。
5.一种脂溶性铂(II)配合物的脂质胶束，其特征在于由脂溶性铂(II)配合物、聚乙二醇化磷脂组成。所述聚乙二醇化磷脂选自二（肉豆蔻/棕榈/油/硬脂/芥）酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（2000/3000/5000）中的任一种或两种以上的组合物。
6.根据权利要求5所述的脂质胶束，其特征在于：脂溶性铂(II)配合物与聚乙二醇化磷脂的摩尔比为1:10~10
7.制备权利要求5~6中任一项所述的脂质胶束的方法，其特征在于：将所述的脂溶性铂(II)配合物、聚乙二醇化磷脂溶于有机溶剂中，然后将此溶液减压蒸发除去有机溶剂；加入水化介质充分复溶后，经匀质处理得到脂质胶束。
8.根据权利要求7所述的脂质胶束的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合；水化介质选自注射用水、0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液、磷酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、Tris缓冲液中的一种或几种的混合。
9.权利要求1~6中任一所述的脂溶性铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.式1所示结构的脂溶性铂(ii)配合物：
2.根据权利要求1所述的脂溶性铂(ii)配合物，其特征在于具有式2~6中任一所示结构：
3.制备权利要求1~2中任一所述的脂溶性铂(ii)配合物的方法，其特征在于包括如下步骤：将铂(ii)配合物与硝酸银在5~40℃反应1~24小时；过滤除去氯化银沉淀，滤液经阴离子交换树脂洗脱后，加入2-羟基烷酸于20~80℃反应1~72小时，得到式1的脂溶性铂(ii)配合物。
4.根据权利要求3所述的脂溶性铂(ii)配合物的制备方法，其特征在于：硝酸银与铂(ii)配合物的摩尔比为0.5~4:1；2-羟基烷酸与铂(ii)配合物的摩尔比为0.5~5:1。
5.一种脂溶性铂(ii)配合物的脂质胶束，其特征在于由脂溶性铂(ii)配合物、聚乙二醇化磷脂组成。所述聚乙二醇化磷脂选自二（肉豆蔻/棕榈/油/硬脂/芥）酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（...
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