【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种放射性药物组合物及其制备方法，属于药物制剂及核药领域。
技术介绍
1、前列腺癌(pca)目前已成为男性第二大常见癌症，发病率和死亡率仅次于肺癌，全世界每年有近160万新病例。psma，也称为叶酸水解酶i(folh1)或谷氨酸羧肽酶ii(gcpii)，是一种750氨基酸的ii型跨膜糖蛋白，在健康人体组织中有一定表达，如泪腺和唾液腺、附睾、卵巢、正常人类前列腺上皮、神经中枢系统(cns)以及小肠空肠刷状边界内的星形胶质细胞和schwann细胞。psma具有两种主要的酶活性:从聚γ-谷氨酰叶酸水解裂解γ-联谷氨酸，和神经肽n-乙酰-l-天冬氨酸-l-谷氨酸(naag)的蛋白质水解。除了酶的功能外，psma还在前列腺癌细胞中上调(高于生理水平1000倍)并强烈表达，特别是在去势抵抗性和转移性前列腺癌中，以及在淋巴结、骨、直肠和肺转移肿瘤组织中。psma在肿瘤组织的新生血管中表达水平显著增加,而且表达水平与肿瘤分化程度、转移趋势和对激素治疗的敏感程度显著相关。研究证实psma在几乎所有前列腺癌组织中都有高表达，这使得psma具有高灵敏度和高特异性靶向前列腺癌转移病灶的潜力，是一种理想的生物标志物，同时可用于癌症晚期的放射性核素靶向治疗。虽然目前已有文献报道了大量psma抑制剂的开发，但前列腺癌患者对于更好的psma靶向药物仍有很高的需求。因此开发出一种体内稳定且具有更高亲和力和特异性的psma抑制剂，具有重要的科研价值和广阔的应用前景。
2、wo2023030434a记载了一类新的靶向psma的诊疗分子的结构，开
技术实现思路
1、本公开提供一种含式(i)所示化合物或其可药用盐的药物组合物，
2、
3、所述药物组合物包含至少一种抗辐射降解剂，和/或至少一种冻干赋形剂；
4、所述的che为螯合剂，所述che任选络合放射性核素。
5、一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种抗辐射降解剂。
6、一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种冻干赋形剂。
7、一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种抗辐射降解剂，和至少一种冻干赋形剂。
8、一些实施方案中，所述的che为螯合剂，所述che任选络合68ga。
9、一些实施方案中，所述的螯合剂选自dota、dtpa、nta、edta、do3a、aazta、nodaga、teta和nota。
10、一些实施方案中，所述螯合剂为dota，式(i)所示化合物为式(v)所示化合物或其可药用盐，
11、
12、一些实施方案中，所述的che为螯合剂，所述che络合68ga，式(i)所示化合物或其可药用盐与68ga络合成式(ii)所示化合物，
13、
14、一些实施方案中，所述的抗辐射降解剂选自龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐、抗坏血酸(l-抗坏血酸、维生素c)或其盐(例如抗坏血酸钠)、蛋氨酸、组氨酸、褪黑激素、乙醇,和se-甲硫氨酸。
15、一些实施方案中，所述的抗辐射降解剂选自龙胆酸或其盐、抗坏血酸或其盐或者二者的组合。
16、一些实施方案中，所述的抗辐射降解剂为龙胆酸或其盐。
17、一些实施方案中，所述的抗辐射降解剂为龙胆酸。
18、本公开提供的组合物中所述的冻干赋形剂选自糖醇类或糖类。
19、一些实施方案中，本公开所述的糖醇选自木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇或甘露醇。
20、一些实施方案中，本公开中所述冻干赋形剂选自糖类，具体选自单糖、低聚糖或多糖。
21、一些实施方案中，所述冻干赋形剂选自二糖，具体可选乳糖、麦芽糖、蔗糖或海藻糖。
22、一些实施方案中，所述冻干赋形剂为乳糖。
23、一些实施方案中，所述的药物组合物为固体制剂。
24、一些实施方案中，所述的药物组合物为冻干制剂。
25、一些实施方案中，所述的药物组合物含有ph调节剂。
26、一些实施方案中，所述的药物组合物含有ph调节剂，所述ph调节剂为氢氧化钠。
27、一些实施方案中，所述的药物组合物为液体制剂，所述ph范围选自3.8至8.0；可选地，所述ph范围选自5.5至7.5；可优选地，所述ph为6.6。具体地，所述ph，具体可选自：3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0，或者任意两个点值之间的数据。
28、一些实施方案中，所述的药物组合物任选进一步包含缓冲剂。
29、一些实施方案中，所述的缓冲剂选自乙酸盐。
30、一些实施方案中，所述的缓冲剂选自乙酸盐-乙酸组合。
31、一些实施方案中，所述的缓冲剂选自甲酸盐。
32、一些实施方案中，所述的缓冲剂选自甲酸盐-甲酸组合。
33、一些实施方案中，所述的缓冲剂为乙酸钠。
34、一些实施放案中，所述的药物组合物中的缓冲剂提供的ph范围选自2.5至6.5。
35、一些实施方案中，缓冲剂提供的ph范围选自3至5.5。
36、一些实施方案中，缓冲剂提供的ph范围选自3.2至4.2。
37、一些实施方案中，所述的药物组合物中的缓冲剂提供的ph值选自2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.、6.2、6.3、6.4或6.5，或者任意两个点值之间的数据。
38、一些实施方案中，所述的药物组合物中68ga提供约0.1mci/ml至100mci/ml的放射性浓度。
39、一些实施方案中，所述的药物组合物中68ga提供约0.5mci/ml至50mci/ml的放射性浓度。
40、一些实施方案中，所述的药物组合物中68ga提供约0.5mci/ml至20mci/ml的放射性浓度。
41、一些实施方案中，所述的药物组合物中68ga提供约0.8mci/ml至10mci/ml的放射性浓度。
42、一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中68ga提供选自约0.5mci、0.6mci、0.7mci、0.8mci、0.9mci、1.0mci、1.1mci、1.2mci、1.3mci、1.4mci、1.5mci、1.6mci、1.7m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含式(I)所示化合物或其可药用盐的药物组合物，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的螯合剂选自DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、AAZTA、NODAGA、TETA和NOTA，优选DOTA。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)所示化合物或其可药用盐与放射性核素为68Ga络合成式(II)所示化合物或其可药用盐，
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，所述的抗辐射降解剂选自龙胆酸或其盐、抗坏血酸或其盐、蛋氨酸、组氨酸、褪黑激素、乙醇,和Se-甲硫氨酸，优选龙胆酸或其盐、抗坏血酸或其盐或者二者的组合，最优选龙胆酸或其盐，特别优选龙胆酸。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述的冻干赋形剂选自糖醇类或糖类，优选糖醇类，所述糖醇选自木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇或甘露醇，所述糖类选自单糖、低聚糖(例如乳糖、麦芽糖、蔗糖或海藻糖)或多糖；所述的冻干赋形剂最优选甘露醇。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物任选进一步包含缓冲剂，优选地，所述缓冲剂选自乙酸盐、乙酸
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物中68Ga提供约0.1mCi/mL至100mCi/mL的放射性浓度，优选地，68Ga提供约0.5mCi/mL至50mCi/mL的放射性浓度，最优选地，68Ga提供约0.5mCi/mL至20mCi/mL的放射性浓度，特别优选地，68Ga提供约0.8mCi/mL至10mCi/mL的放射性浓度。
8.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物为固体制剂，优选冻干制剂。
9.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物为液体药物组合物，进一步含有水。
10.根据权利要求要求9所述的药物组合物，所述液体药物组合物的pH范围选自2.5至6.5；优选3至5.5；最优选3.2至4.2。
11.根据权利要求9至10任一项所述的液体药物组合物，所述抗辐射降解剂的浓度选自0.1μg/mL至400μg/mL，优选0.5μg/mL至200μg/mL；最优选1.0μg/mL至20μg/mL；特别优选1.0μg/mL至5.0μg/mL。
12.根据权利要求9至11任一项所述的液体药物组合物，所述冻干赋形剂的浓度选自0.1mg/mL至100mg/mL；优选0.5mg/mL至50mg/mL；最优选1.0mg/mL至10mg/mL；特别优选2.0mg/mL。
13.根据权利要求9至12任一项所述的液体药物组合物，包含式(II)所示化合物，龙胆酸、甘露醇、乙酸钠和注射用水，优选地，所述液体药物组合物的体积为5mL，包含式(II)所示化合物，龙胆酸5μg至25μg、甘露醇10mg、乙酸钠67mg和注射用水，放射性活度选自4.0mCi至40.0mCi。
14.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其为药盒，包含
15.根据权利要求14所述的药盒，瓶2中缓冲剂旨在式(I)所示化合物或其可药用盐与68GaCl3发生反应时提供酸性的反应pH值；优选地，缓冲剂提供的pH范围选自2.5至6.5；最优选地，缓冲剂提供的pH范围选自3至5.5；特别优选地，缓冲剂提供的pH范围选自3.2至4.2。
16.根据权利要求14或15任一项所述的药盒，其中，式(I)所示化合物或其可药用盐的含量选自1μg至100μg；优选10μg至50μg；最优选15μg至35μg；特别优选28μg。
17.根据权利要求14至16任一项所述的药盒，所述抗辐射降解剂的含量为0.5μg至2.0mg；优选2.5μg至1.0mg；最优选5μg至100μg；特别优选5μg至25μg。
18.根据权利要求14至16任一项所述的药盒，所述冻干赋形剂的含量为0.5mg至500mg；优选2.5mg至250mg；最优选5.0mg至50mg；特别优选10mg。
19.根据权利要求1至18任一项所述的药盒，
20.根据权利要求1至2任一项所述的药物组合物，所述螯合剂选自DOTA，且未络合放射性核素，所述药物组合物为液体。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，所述组合物含有pH调节剂；优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠。
22.根据权利要求20至21任一项所述的药物组合物，所述组合物pH范围选自3.8至8.0；优选地，所述pH范围选自5.5至7.5；最优选地，所述pH为6.6。
23.根...
【技术特征摘要】
1.一种含式(i)所示化合物或其可药用盐的药物组合物，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的螯合剂选自dota、dtpa、nta、edta、do3a、aazta、nodaga、teta和nota，优选dota。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(i)所示化合物或其可药用盐与放射性核素为68ga络合成式(ii)所示化合物或其可药用盐，
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，所述的抗辐射降解剂选自龙胆酸或其盐、抗坏血酸或其盐、蛋氨酸、组氨酸、褪黑激素、乙醇,和se-甲硫氨酸，优选龙胆酸或其盐、抗坏血酸或其盐或者二者的组合，最优选龙胆酸或其盐，特别优选龙胆酸。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述的冻干赋形剂选自糖醇类或糖类，优选糖醇类，所述糖醇选自木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇或甘露醇，所述糖类选自单糖、低聚糖(例如乳糖、麦芽糖、蔗糖或海藻糖)或多糖；所述的冻干赋形剂最优选甘露醇。
6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物任选进一步包含缓冲剂，优选地，所述缓冲剂选自乙酸盐、乙酸盐-乙酸组合、甲酸盐、甲酸盐-甲酸组合；最优选地，所述缓冲剂为乙酸钠。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物中68ga提供约0.1mci/ml至100mci/ml的放射性浓度，优选地，68ga提供约0.5mci/ml至50mci/ml的放射性浓度，最优选地，68ga提供约0.5mci/ml至20mci/ml的放射性浓度，特别优选地，68ga提供约0.8mci/ml至10mci/ml的放射性浓度。
8.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物为固体制剂，优选冻干制剂。
9.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物为液体药物组合物，进一步含有水。
10.根据权利要求要求9所述的药物组合物，所述液体药物组合物的ph范围选自2.5至6.5；优选3至5.5；最优选3.2至4.2。
11.根据权利要求9至10任一项所述的液体药物组合物，所述抗辐射降解剂的浓度选自0.1μg/ml至400μg/ml，优选0.5μg/ml至200μg/ml；最优选1.0μg/ml至20μg/ml；特别优选1.0μg/ml至5.0μg/ml。
12.根据权利要求9至11任一项所述的液体药物组合物，所述冻干赋形剂的浓度选自0.1mg/ml至100mg/ml；优选0.5mg/ml至50mg/ml；最优选1.0mg/ml至10mg/ml；特别优选2.0mg/ml。
13.根据权利要求9至12任一项所述的液体药物组合物，包含式(ii)所示化合物，龙胆酸、甘露醇、乙酸钠和注射用水，优选地，所述液体药物组合物的体积为5ml，包含式(ii)所示化合物，龙胆酸5μg至25μg、甘露醇10mg、乙酸钠67mg和注射用水，放射性活度选自4.0mci至40.0mci。
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙纪云，王博宇，王志彬，郝晓为，郭飞虎，
申请(专利权)人：天津恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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