本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物含有核酸分子和用于递送所述核酸分子的载体；所述载体包括阳离子脂质、辅助脂质、中性脂质和缀合脂质；所述阳离子脂质包括第一阳离子脂质和第二阳离子脂质，所述第一阳离子脂质与所述第二阳离子脂质为彼此不同物质。通过上述技术方案，本公开提供了一种具有双组分阳离子脂质的药物组合物，该药物组合物粒径分布均匀，具有较高包封率和纯度、适用范围广、且作用于靶细胞上兼具降低细胞毒性、使细胞保持良好存活率和对靶基因mRNA的抑制率高的特点。
1、寡核苷酸药物（oligonucleotide）是由少量（约30个以下）核苷酸组成的短链核酸（包括脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸），通过干预靶基因表达，实现治疗疾病的目的。寡核苷酸药物调控转录后水平，在难以成药的特殊蛋白靶点上有望实现突破。寡核苷酸药物主要包括5种类别：反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides，aso）、小干扰rna（sirna）、mirna、寡核苷酸适配子和cpg寡核苷酸。
2、按照不同递送技术分类，核酸药物递送平台可分为galnac共轭连接递送系统、脂质体纳米递送系统（lipid nanoparticles，lnps，小分子配体、抗体及其它分子）和其它递送系统（鱼精蛋白、高分子聚合物、无机纳米颗粒、外泌体、聚合物基质、病毒转染等）。这些递送技术能够得以临床转化，主要原因有两个：其一，化学修饰技术，通过对核酸分子进行改造来提高其稳定性，并避免被免疫系统识别；其二，递送载体，它能够使核酸免受血清核酸酶活性和免疫成分的影响，同时决定药物的生物分布。其中，递送载体的开发尤为关键。目前，在rnai制药领域，针对递送载体的探索主要聚焦于galnac偶联和脂质纳米颗粒技术的研发及应用上。脂质纳米颗粒是包含脂质成分的实心纳米粒子，载有mrna或sirna，呈球形，粒径在10-1000nm之间。其中，带有负电的rna与带有正电的脂质结合，形成较小的反向交错结构的粒子，粒子的外层被磷脂包裹。
>3、2018年，全球第一个sirna药物patisiran获批，它也是第一个采用lnp递送系统的核酸药物。该药物将sirna包裹在脂质纳米颗粒中，通过静脉输注直接将药物递送至肝脏，以防止人体产生致病蛋白。lnp除了含有带负电荷的mrna或sirna外，还有四种成分。在目前主流的lnp处方中，阳离子脂质和辅助脂质多为单组分：可电离的阳离子磷脂（ionizablelipids），这是最关键的辅料，是递送和转染效率的决定性因素，由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此常应用于疫苗；中性辅助磷脂，一般为饱和磷脂，可提高阳离子脂质体的相变温度，支持层状脂质双层结构的形成并稳定其结构排列；胆固醇，具有较强的膜融合性，能促进mrna胞内摄入和胞质进入；聚乙二醇修饰的磷脂（pegylated lipid），位于脂质纳米粒表面，可改善其亲水性，避免被免疫系统快速清除，防止颗粒聚集，增加稳定性。使用lnp（脂质纳米颗粒）和galnac（n-乙酰半乳糖胺）递送系统递送寡核苷酸在药物递送领域均具有重要应用。在递送寡核苷酸方面，lnp相比于galnac递送系统在组织和细胞类型的广泛性、细胞摄取和内化的效率、递送的多样性、逃避免疫检测以及副作用和毒性等方面可能解决一些问题。4、因此，为了解决当前最常用寡核苷酸药物递送系统galnac存在的缺陷和不足，亟需提供一种具有突破性的lnp核酸药物。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种适用范围广，且作用于靶细胞上兼具降低细胞毒性、使细胞保持良好存活率和对靶基因mrna的抑制率高的具有突破性的lnp核酸药物。
2、为了实现上述目的，一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物含有核酸分子和用于递送所述核酸分子的载体；所述载体包括阳离子脂质、辅助脂质、中性脂质和缀合脂质；
3、其中，所述阳离子脂质包括第一阳离子脂质和第二阳离子脂质，所述第一阳离子脂质与所述第二阳离子脂质彼此不同。
4、可选地，所述第一阳离子脂质和第二阳离子脂质各自选自由yk-009、yk-501、yk-305、sm-102、alc-0315、d-lin-mc2-dma、d-lin-mc3-dma和d-lin-mc4-dma组成的组中的任一者；
5、所述yk-009、yk-501、yk-305、sm-102、alc-0315、d-lin-mc2-dma、d-lin-mc3-dma和d-lin-mc4-dma的结构式分别如下所示：
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10、、
11、、
12、、
13、。
14、可选地，所述第一阳离子脂质为yk-009，且所述第二阳离子脂质为yk-501。
15、可选地，所述第一阳离子脂质与所述第二阳离子脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1），优选为（5-9）：（5-1），更优选为7：3。
16、可选地，所述辅助脂质包括第一辅助脂质和第二辅助脂质，且所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质彼此不同。
17、优选地，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质各自选自由胆固醇、β-谷甾醇、豆甾醇及它们的衍生物组成的组中的任一者。优选地，所述第一辅助脂质为胆固醇，且所述第二辅助脂质为β-谷甾醇。
18、可选地，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1），优选为（3-7）：（7-3），更优选为1：1。
19、可选地，所述中性脂质选自由二棕榈酰磷脂酰胆碱（dppc）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（dspc）和二油酰磷脂酰乙醇胺（dope）组成的组中的任一者或两者以上的组合；
20、优选地，所述中性脂质为二硬脂酰磷脂酰胆碱（dspc）。
21、可选地，所述缀合脂质选自由peg修饰的磷脂酰乙醇胺、peg修饰的磷脂酸、peg修饰的神经酰胺、peg修饰的二烷基胺、peg修饰的二酰基甘油、peg修饰的二烷基甘油组成的组中的任一者或两者以上的组合；
22、优选地，所述缀合脂质选自由甲氧基聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（mpeg-dmg-2k）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000（dspe-peg2000）、二肉豆蔻酰甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000（dmg-peg2000）和甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰胺（alc-0159）组成的组中的任一者或两者以上的组合；
23、更优选地，所述缀合脂质为甲氧基聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（mpeg-dmg-2k）。
24、可选地，所述药物组合物中，所述核酸分子与所述阳离子脂质的重量比为1：（5-15）；且
25、所述阳离子脂质、所述中性脂质、所述辅助脂质和所述缀合脂质的摩尔比为（25-75）：（5-10）：（15-65）：（1.5-5）；优选为47：10：41.5：1.5。
26、可选地，所述核酸分子选自由反义寡核苷酸（aso, antisenseoligonucleotides）、小干扰rna（sirna, small interfering rna）、小激活rna（sarna,small activating rna）、微小rna（micrna, mirna, mrna-interfering complementaryrna）、寡核本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有核酸分子和用于递送所述核酸分子的载体；所述载体包括阳离子脂质、辅助脂质、中性脂质和缀合脂质；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质和第二阳离子脂质各自选自由YK-009、YK-501、YK-305、SM-102、ALC-0315、D-Lin-MC2-DMA、D-Lin-MC3-DMA和D-Lin-MC4-DMA组成的组中的任一者；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质为YK-009，且所述第二阳离子脂质为YK-501。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质与所述第二阳离子脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1）。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述辅助脂质包括第一辅助脂质和第二辅助脂质，且所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质彼此不同。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质各自选自由胆固醇、β-谷甾醇、豆甾醇及它们的衍生物组成的组中的任一者。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质为胆固醇，且所述第二辅助脂质为β-谷甾醇。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1）。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述中性脂质选自由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)组成的组中的任一者或两者以上的组合。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述中性脂质为二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述缀合脂质选自由PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG修饰的二烷基甘油组成的组中的任一者或两者以上的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述缀合脂质选自由甲氧基聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DMG-2K)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、二肉豆蔻酰甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000(DMG-PEG2000)和甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰胺(ALC-0159)组成的组中的任一者或两者以上的组合。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述核酸分子与所述阳离子脂质的重量比为1：（5-15）；且
14.根据权利要求1~13任一项所述的药物组合物，其中，所述核酸分子选自由反义寡核苷酸、小干扰RNA、小激活RNA、微小RNA、寡核苷酸适配子和CpG寡核苷酸组成的组中的任一者或两者以上的组合。
15.根据权利要求1~13任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为注射剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为纳米颗粒剂；所述纳米颗粒剂中包含的纳米颗粒的粒径为50-150nm；和/或，
17.权利要求1-16中任一项的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，所述第一溶剂选自由乙醇、丙酮和N, N-二甲基甲酰胺组成的组中的任一者；且
19.权利要求1-16中任一项的药物组合物在制备用于有需要的哺乳动物的疾病和/或病症的药物中的应用，所述疾病和/或病症选自由感染性疾病、癌症、增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、糖尿病、神经退化性疾病、心血管和肾血管疾病和代谢性疾病组成的组中的任一者或两者以上的组合。
20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述疾病和/或病症为高胆固醇血症和/或混合型高脂血症。
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【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有核酸分子和用于递送所述核酸分子的载体；所述载体包括阳离子脂质、辅助脂质、中性脂质和缀合脂质；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质和第二阳离子脂质各自选自由yk-009、yk-501、yk-305、sm-102、alc-0315、d-lin-mc2-dma、d-lin-mc3-dma和d-lin-mc4-dma组成的组中的任一者；
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质为yk-009，且所述第二阳离子脂质为yk-501。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述第一阳离子脂质与所述第二阳离子脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1）。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述辅助脂质包括第一辅助脂质和第二辅助脂质，且所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质彼此不同。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质各自选自由胆固醇、β-谷甾醇、豆甾醇及它们的衍生物组成的组中的任一者。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质为胆固醇，且所述第二辅助脂质为β-谷甾醇。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质的摩尔比为（1-9）：（9-1）。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述中性脂质选自由二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)和二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)组成的组中的任一者或两者以上的组合。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述中性脂质为二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述缀合脂质选自由peg修饰的磷脂酰乙醇胺、peg修饰的磷脂酸、peg修饰的神经酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：王环宇，于飞，王帅，宋更申，孙振龙，黄泽傲，李玥，马海秋，田志康，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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