【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，尤其涉及肝素及其衍生物在预防和治疗肝衰竭中的应用。
技术介绍
1、急性肝衰竭是一种因多种病因引起的突发的、严重的肝损伤。它是一种罕见但高致死率的疾病，其临床特征包括肝内免疫细胞过度活化，大面积肝坏死、凝血功能紊乱、肝性脑病。形成炎症风暴，并迅速进展为全身性的炎症，患者病情急剧恶化，如不加控制将导致高死亡率。目前，临床上针对急性肝衰竭的治疗只有肝移植一种方法。如何在早期预防急性肝损伤的进展，对减少急性肝衰竭的发生，预防全身性炎症的发展，具有重要的作用。
2、肝脏中巨噬细胞在急性肝损伤向肝衰竭的转变中发挥重要作用。巨噬细胞是一种可塑性较强的炎性细胞，存在连续功能状态以及丰富的表型。在肝损伤发生过程中，肝脏巨噬细胞快速激活，表型转向不规则的状态，并释放大量炎症因子，导致炎症的发生。当肝损伤扩大时，巨噬细胞持续活化，使炎症放大，导致肝衰竭的发生；当采用药物抑制巨噬细胞炎症因子的分泌，则可以避免肝衰竭的产生。因此，以巨噬细胞的表型转换及炎症因子分泌水平作为筛选对象，有可能获得预防或治疗肝衰竭的有效药物。
3、肝素是最重要的抗凝药物，但具有广泛的生物学活性。肝素可能通过
4、直接或间接改变单核细胞、t细胞和嗜中性粒细胞分泌趋化因子、细胞因子和补体活性，控制血小板激活、聚集等方式，在胰腺炎、哮喘、肺炎等疾病治疗中发挥抗炎作用。前期的研究证明，肝素能调控巨噬细胞炎症因子的产生，对多种急性炎症产生预防或治疗作用。
5、在临床上，肝素常用于干预肝衰竭凝血的治疗。但是，目前常见的
6、通过对肝素糖链进行降解获得低分子量肝素，或通过对肝素分子进行多种化学修饰，有可能去除与抗肝衰竭活性无关的结构，去除强大的抗凝活性，因此获得对于急性肝衰竭治疗有效的最小单元结构，或者更有效的结构。但由于不同的降解方法和修饰路线，所得产物对急性肝衰竭疾病的干预作用效果也截然不同。针对这些化合物进行活性筛选和构效关系研究，有可能获得作用最优的产物。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术通过多种方法对肝素进行降解，获得一系列不同分子量范围的低分子量肝素；此外，通过对肝素表面进行选择性脱硫酸化修饰，对肝素进行衍生化的修饰，获得一系列肝素衍生物。通过对上述小型化合物文库进行筛选，得到具有预防和治疗急性肝衰竭作用的产物。
2、本专利技术的第一个目的是提供一种用于预防和治疗肝衰竭的肝素及其衍生物，至少包括以下其中一种：
3、(1)低分子量肝素，所述低分子量肝素的重均分子量为1000-4000；
4、(2)脱硫酸化肝素，所述脱硫酸化肝素为重均分子量为12000-20000的6-去硫酸化肝素或n-再乙酰化肝素；
5、(3)聚乙二醇修饰的肝素，其中，肝素的重均分子量为12000-20000。
6、进一步地，所述低分子量肝素通过肝素酶或过氧化氢降解得到。
7、进一步地，通过肝素酶降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示：
8、其中，r1、r2、r4分别独立地选自so3-或h，r3选自so3-、h或coch3-，n为3-8整数。
9、进一步地，通过过氧化氢降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示之一：
10、其中，r1、r2分别独立地选自so3-或h，r3选自so3-、h或coch3-，n为3-8整数。
11、进一步地，所述聚乙二醇的分子量为200-1000000。
12、进一步地，所述聚乙二醇修饰的肝素的结构如下式所示：
13、其中，r1、r2、r4分别独立地选自so3-或h，r3选自so3-、h或coch3-，m为20-30整数。
14、本专利技术的第二个目的是提供一种抗肝衰竭药物，所述抗肝衰竭药物包括上述肝素及其衍生物。
15、进一步地，所述肝衰竭为急性肝衰竭。
16、本专利技术的第三个目的是提供上述肝素及其衍生物在制备抗肝衰竭药物中的应用。
17、进一步地，经验证，本专利技术提供的低分子量肝素、去硫酸化肝素或肝素衍生物的抗凝活性均大幅度减少，说明其并非通过抗凝活性实现抗肝衰的用途，这与现有报道完全不同。进一步验证这些化合物用于促进促炎型巨噬细胞向巨噬细胞正常表型转化，减少了目前传统肝素药物的出血性副作用。
18、本专利技术的有益效果：
19、本专利技术通过多种方法对肝素进行降解，获得一系列不同分子量范围的低分子量肝素；此外，通过对肝素表面进行选择性脱硫酸化修饰，对肝素侧链进行衍生化的修饰，获得一系列肝素衍生物。通过对上述小型化合物文库进行筛选，得到具有预防和治疗急性肝衰竭作用的产物。经筛选，na-1、en-1、6-deh、n-acetyl及h-peg效果最为显著，可以通过促进m1型巨噬细胞向m0型转化，减少急性肝损伤的炎症，进而预防肝衰竭的发生，缓解肝衰竭发生过程中的炎症风暴。
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1.一种用于预防和治疗肝衰竭的肝素及其衍生物，其特征在于，至少包括以下其中一种：
2.根据权利要求1所述的肝素及其衍生物，其特征在于：所述低分子量肝素通过肝素酶或过氧化氢降解得到。
3.根据权利要求2所述的肝素及其衍生物，其特征在于，通过肝素酶降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示：
4.根据权利要求2所述的肝素及其衍生物，其特征在于，通过过氧化氢降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示之一：
5.根据权利要求1所述的肝素及其衍生物，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为200-1000000。
6.根据权利要求1所述的肝素及其衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的肝素的结构如下式所示：
7.一种抗肝衰竭药物，其特征在于：所述抗肝衰竭药物包括权利要求1-6任一项所述的肝素及其衍生物。
8.根据权利要求7所述的抗肝衰竭药物，其特征在于：所述肝衰竭为急性肝衰竭。
9.权利要求1-6任一项所述的肝素及其衍生物在制备抗肝衰竭药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述
...【技术特征摘要】
1.一种用于预防和治疗肝衰竭的肝素及其衍生物，其特征在于，至少包括以下其中一种：
2.根据权利要求1所述的肝素及其衍生物，其特征在于：所述低分子量肝素通过肝素酶或过氧化氢降解得到。
3.根据权利要求2所述的肝素及其衍生物，其特征在于，通过肝素酶降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示：
4.根据权利要求2所述的肝素及其衍生物，其特征在于，通过过氧化氢降解得到的低分子量肝素的结构如下式所示之一：
5.根据权利要求1所述的肝素及其衍生物，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为200-...
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