【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法。
技术介绍
1、叶酸(folic acid)，是一种广泛存在于绿色植物中的维生素，参与人体生长及繁殖相关的多项活动，摄入叶酸可以有效治疗及预防多种疾病。目前工业上常以“链接分子”、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为合成叶酸的分子片段，焦亚硫酸钠为催化剂、碳酸钠等为缚酸剂，在特定ph及浓度条件下通过一锅法合成叶酸。已报道的连接分子有1,1,2,2,3-五氯丙烷、3-卤代丙酮肟、1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇、2-卤-3-羟基-2-丙烯醛等，然而由于原料不稳定、难以制备、价格昂贵等原因实现工业化，上述工艺已被淘汰。目前，以1,1,3-三氯丙酮作为“链接分子”的合成工艺是主流的人工合成叶酸方法。此法原料易得，操作简单，生产成本较低，其但仍存在着反应收率低、纯度低、杂质种类多且结构不明确等问题。
2、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸及2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐均可与1,1,3-三氯丙酮发生缩合反应，现有制备叶酸工艺中多数将上述原料同时投料，这使得反应液不可避免的同时存在多种中间体及杂质，影响反应纯度及收率。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法。
2、本专利技术的技术方案概述如下：
3、一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，包括如下步骤：
4、(1)将1
5、(2)向所述水解液中添加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)，在温度为45～60℃，调节ph＝5～8反应1-3h，得含有6-氯甲基蝶呤(v)的混合液；
6、(3)向所述混合液中加入n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)及焦亚硫酸钠，调节ph＝2-3，在40～60℃，反应3-6h；过滤，得到叶酸(iv)粗品。
7、优选地，1,1,3-三氯丙酮(ii)、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)、焦亚硫酸钠与水的质量比为1.5～3:1～1.5:1～1.5:0.2～0.5:50～100。
8、优选地，步骤(1)中的水解温度为80℃，反应时间为16h。
9、优选地，步骤(2)的反应温度为50℃，ph＝7，反应时间为2h。
10、优选地，步骤(3)的ph＝2，反应温度为50℃，反应时间为4.5h。
11、本专利技术的优点：
12、本专利技术通过简单的原料预处理及投料方式优化，得到了含有高浓度反应中间体6-氯甲基蝶呤的混合液，在混合液中进一步投入n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸，反应即可得到叶酸。本专利技术的方法固定了原料间的反应路径，减少了大量副反应的发生，降低了原料损耗及杂质含量。本专利技术的方法，叶酸粗品纯度在75％以上，精制后叶酸产率可达61％以上，较现有叶酸工艺收率明显提升。
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1.一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，其特征是包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于1,1,3-三氯丙酮(II)、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(I)、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸(III)、焦亚硫酸钠与水的质量比为1.5～3:1～1.5:1～1.5:0.2～0.5:50～100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的水解温度为80℃，反应时间为16h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为50℃，pH＝7，反应时间为2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的pH＝2，反应温度为50℃，反应时间为4.5h。
【技术特征摘要】
1.一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，其特征是包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于1,1,3-三氯丙酮(ii)、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)、焦亚硫酸钠与水的质量比为1.5～3:1～1.5:1～1.5:0.2～0.5:50～100。
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