ＣＥＴＰ抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供包含胆固醇酯转移蛋白（ＣＥＴＰ）抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的药物组合物，该组合物表现出改进的生物利用度。本发明专利技术还提供治疗心血管疾病的方法，包括给药包含ＣＥＴＰ抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CETP抑制剂的药物组合物
本专利技术涉及包含CETP抑制剂的用于治疗或预防心血管疾病的组合物和方法。
技术介绍
和升高浓度的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有关的高脂血症疾病是冠心病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因子。另外，许多研究已经证实，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆浓度是动脉粥样硬化发展的一个强大的危险因子。胆固醇酯转移蛋白(CETP)是促进胆固醇酯和甘油三酯在血液中的各种脂蛋白之间运动的一种血浆蛋白。借助CETP的胆固醇酯从HDL向LDL的运动具有降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇的作用。CETP抑制剂对CETP活性的抑制作用已经显示出能通过升高血浆HDL胆固醇和降低血浆LDL胆固醇而有效地改变血浆HDL/LDL比率。为了起效，CETP抑制剂必须被吸收进入血液。CETP抑制剂的口服给药是优选的，因为为了起效，这种CETP抑制剂必须按规律给药，例如每日给药。CETP抑制剂，特别是那些具有高结合活性的，通常是疏水性的，在水中溶解度非常低，并且当按常规给药时口服生物利用度低。据证实通常难以将这样的化合物配制成口服剂型以获得高的生物利用度。国际专利申请WO02/11710认识到生物利用度低的问题，并且尝试通过配制如下组合物来解决这个问题，该组合物包含无定形形式的CETP抑制剂和水溶性聚合物的固体分散体，所述的水溶性聚合物提高了使用环境中的CETP抑制剂浓度。但是，由于许多CETP抑制剂是晶体形式的，正需要有晶体CETP抑制剂的改良组合物。因此，仍然需要使在使用环境中的CETP抑制剂生物利用度提高的包-->含晶体形式CETP抑制剂的药物组合物。本专利技术提供了这样的药物组合物以及使用该药物组合物治疗心血管病症的方法。本专利技术的这些和其他优点，以及另外的专利技术特征，将随着此处提供的专利技术描述而变得清晰。
技术实现思路
本专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂(concentration-enhancing additive)，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。本专利技术还提供通过向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本专利技术提供的药物组合物，来治疗或预防哺乳动物心血管病症的方法。附图简述图1是高加索男性患者在36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(propanethioate)活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的线性图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。图2是高加索男性患者在36小时内S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的几何平均血浆浓度(μg/mL)的半对数图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。图3是高加索男性患者在24小时内CETP活性从基线(给药前)的平均变化的曲线图，这些患者进食或未进食，口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。图4是高加索男性患者在和食物一起口服了900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，24小时内平均CETP活性和S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均血浆浓度的曲线图。图5是高加索男性患者在禁食情况下口服900mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，24小时内平均CETP活性和S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯-->活性形式的平均血浆浓度的曲线图。本专利技术提供至少一种CETP抑制剂和至少一种不溶于水的增加浓度的添加剂的组合物，其中相对于在没有添加剂情况下施用CETP抑制剂，所述添加剂适宜地增加了CETP抑制剂或其活性形式的生物利用度。CETP抑制剂表示抑制CETP的或者形成抑制CETP的活性形式的任何化合物。在本专利技术的上下文中可以使用任何合适的CETP抑制剂，例如在美国专利6,140,342，6,140,343，6,147,089，6,147,090，6,197,786和6,426,365；欧洲专利申请EP796846A1和EP818448A1；以及国际专利申请WO98/04528，WO98/35937，WO99/14174，WO99/14204，WO99/14215，WO99/41237和WO02/11710中所述的那些化合物。优选CETP抑制剂是通式I化合物：                                       式I或通式I化合物的前体药物化合物、药用的盐、对映体、立体异构体、水合物或溶剂合物。通式I中，R表示取代或未取代的C3-10环烷基，或者取代或未取代的C5-8环烯基。X1、X2、X3和X4每一个都可以相同或不同，并且表示一个或多个如下基团：氢原子；卤原子；C1-4烷基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；氰基；硝基；酰基或芳基。Z表示氢原子，-YR1(其中Y表示-CO-或-CS-，且R1表示取代或未取代的直链或支链C1-10烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷硫基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的脲基；取代或未取代的C3-10环烷基；取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳烯基；取代或未取代的芳硫基；含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5--->或6-元杂环基；或者取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基)，或者-S-R2(其中R2表示取代或未取代的C1-4烷基或取代或未取代的芳基)。此处使用的术语“直链或支链C1-10烷基”是指含有1-10个碳原子的烷基，这些烷基可以是直链的或支链的。其具体实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，1，1-二甲基丁基，1-异丁基-3-甲基丁基，1-乙基戊基，1-丙基戊基，1-异丁基戊基，2-乙基戊基，2-异丙基戊基，2-叔丁基戊基，3-乙基戊基，3-异丙基戊基，4-甲基戊基，1，4-二甲基戊基，2，4-二甲基戊基，1-乙基-4-甲基戊基，己基，1-乙基己基，1-丙基己基，2-乙基己基，2-异丙基己基，2-叔丁基己基，3-乙基己基，3-异丙基己基，3-叔丁基己基，4-乙基己基，5-甲基己基，庚基，1-乙基庚基，1-异丙基庚基，2-乙基庚基，2-异丙基庚基，3-丙基庚基，4-丙基庚基，5-乙基庚基，6-甲基庚基，辛基，1-乙基辛基，2-乙基辛基，壬基，1-甲基壬基，2-甲基壬基，癸基等基团。优选含有1-8个碳原子的直链或支链烷基。此处使用的术语“C1-4低级烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，具体包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等基团。术语“直链或支链C2-10烯基”是指具有至少一个或多个双键的含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，该组合物包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-3-17 60/455,293;US 2003-4-4 60/460,521;US 1、一种药物组合物，该组合物包含胆固醇酯转移蛋白抑制剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。2、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白的主要部分是晶体。3、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白基本是晶体。4、权利要求1的药物组合物，其中胆固醇酯转移蛋白是晶体。5、一种药物组合物，该组合物包含基本上是晶体的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂具有通式I的结构式I或其前体药物化合物，药用的盐，对映体，立体异构体，水合物或溶剂合物，其中R表示取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的C5-8环烯基；每个X1，X2，X3和X4可以相同或不同，表示氢原子；卤原子；C1-4烷基；卤代C1-4烷基；-->C1-4烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；且Z表示氢原子；-YR1，其中Y表示-CO-或-CS-，且R1表示取代或未取代的直链或支链C1-10烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷硫基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的脲基；取代或未取代的C3-10环烷基；取代或未取代的C3-10环烷基C1-10烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳烯基；取代或未取代的芳硫基；含有1-3个氮、氧或硫原子的取代或未取代的5-或6-元杂环基团；或取代或未取代的5-或6-元杂芳烷基；或-S-R2，其中R2表示取代或未取代的C1-4烷基或取代或未取代的芳基。6、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是晶体。-->7、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂和不溶于水的增加浓度的添加剂的重量比为约2∶1到约9∶1。8、权利要求7的组合物，其中不溶于水的增加浓度的添加剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。9、权利要求5的组合物，其中胆固醇酯转移蛋白抑制剂是选自如下化合物组成的组的化合物：N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-甲基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；N-(2-巯基苯基)-1-异丙基环己烷羧酰胺；N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷羧酰胺；N-(2-巯基-5-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；N-(2-巯基-4-甲基苯基)-1-异戊基环己烷羧酰胺；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-3-苯基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代羧酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代羧酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基硫代丁酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基丙酸酯；-->2-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]一硫代碳酸酯；S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；S-[5-氯-2-(1-异戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：角南正记，芹伽野孝则，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]