【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及使用rarγ激动剂治疗癌症的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2022年11月23日提交的美国临时专利申请63/282,547的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
1、类视黄醇是一类与核受体视黄酸受体(rar)和类视黄醇x受体(rxr)相互作用的小分子。与rxr相互作用的类视黄醇被称为类维生素a，并且，在一些情况下，术语类视黄醇用于表示与rar相互作用的化合物。rar和rxr都有α、β和γ三种亚型。类视黄醇可以充当这些受体的激动剂或拮抗剂。一些类视黄醇与rar和rxr两者以及每种亚型相互作用，而其他类视黄醇则将优先或特异性地与特定受体类型或亚型相互作用。类视黄醇调节多种细胞类型的发育和分化。类视黄醇具有多效性作用，这部分取决于特定的类视黄醇激活或抑制的特定受体类型和亚型。类视黄醇表现出一定程度的结构多样性。不可以可靠地预测特定的类视黄醇将与哪种受体类型和亚型相互作用，或者它将充当激动剂还是拮抗剂。
2、由于科学文献中关于可能观察到的作用存在一定程度的不一致，因此可以从特定类视黄醇亚型预期的结果存在进一步的不确定性。perri等人(exp cell res.327(2):183–191,2014)在白血病细胞系的组织培养研究中发现，rarα激动剂和rarγ拮抗剂各自抑制增殖，并且rarγ拮抗剂与bcl-xl和mcl-1的双重拮抗剂的组合具有极大的抑制作用。相比之下，meister等人(anticancer res.18(3a):1777-1786,1998)发现，rarγ激动剂对神经母细胞瘤细胞系具
3、癌症治疗方法不断发展，特异性和复杂性不断增加。早期的非手术癌症治疗方法通常针对对放射和化学攻击更敏感的快速分裂细胞。随着时间的推移，开发了更具特异性且一般毒性更小的治疗方法。一些治疗方法似乎具有广泛的适用性，例如免疫检查点抑制剂。其他治疗方法则针对表达特定抗原或参与调节增殖或分化的其他生物标志物的癌症；包括许多单克隆抗体和激酶抑制剂。然而，随着癌症治疗方法的种类不断增加，确定哪些候选治疗方法可以有效进行以及用于什么适应症变得越来越困难。
技术实现思路
1、本文公开了体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞(til)的方法以及通过向有需要的受试者施用有效量的rarγ选择性激动剂和/或扩增的til来治疗癌症的相关方法。
2、一个方面是一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的具有以下结构的rarγ选择性激动剂
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中r为h或c1-6烷基，并且连接至＝n-oh基团的交叉双键表示立体化学未指定。然而，在一些实施方式中，＝n-oh基团的e构型是优选的。r7至r12独立地为：c1-6烷基、氢原子、烷氧基、卤素原子(例如f、cl或br)、硝基、羟基、ocf3或cor13，其中r13为c1-6烷基或cf3。y为氧、硫或nr14，其中r14为c1-6烷基。r16为h或f。
5、在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂具有以下结构
6、
7、一个方面是一种产生、分化til或扩大其数量的方法，其通过使所述til与rarγ选择性激动剂接触来实现。在一些实施方式中，接触包括在补充有rarγ选择性激动剂的培养基中体外培养til。在一些实施方式中，接触包括向患有肿瘤的受试者施用rarγ选择性激动剂。
8、对于上述方面，在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是选择性的，因为它在临床相关浓度下对rarα没有激动活性或具有可忽略不计的激动活性。在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是选择性的，因为它在临床相关浓度下对rarα和rarβ没有激动活性或具有可忽略不计的激动活性。
9、在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
10、
11、或其药学上可接受的盐，其中r为h或c1-6烷基，并且连接至＝n-oh基团的交叉双键表示立体化学未指定。然而，在一些实施方式中，＝n-oh基团的e构型是优选的。r7至r12独立地为：c1-6烷基、氢原子、烷氧基、卤素原子(例如f、cl或br)、硝基、羟基、ocf3或cor13，其中r13为c1-6烷基或cf3。y为氧、硫或nr14，其中r14为c1-6烷基。r16为h或f。
12、在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是具有以下结构的4-((1e,3e)-3-(3-(叔丁基)-2-乙基-苯并呋喃-5-基)-3-(羟基亚氨基)丙-1-烯-1-基)-3-氟苯甲酸(ga1e)
13、
14、或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是具有以下结构的4-((1e,3z)-3-(3-(叔丁基)-2-乙基-苯并呋喃-5-基)-3-(羟基亚氨基)丙-1-烯-1-基)-3-氟苯甲酸(ga1z)
15、
16、或其药学上可接受的盐。
17、在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
18、
19、或其药学上可接受的盐，其中r为h或c1-6烷基，并且连接至＝n-oh基团的交叉双键表示立体化学未指定。然而，在一些实施方式中，＝n-oh基团的e构型是优选的。在一些实施方式中，rarγ激动剂是具有以下结构的3-氟-4-((1e,3e)-3-(羟基亚氨基)-3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸(ga2e)
20、
21、或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是具有以下结构的3-氟-4-((1e,3z)-3-(羟基亚氨基)-3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸(ga2z)
22、
23、或其药学上可接受的盐。
24、在一些实施方式中，rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
25、
26、或其药学上可接受的盐，其中r为h或c1-6烷基；每个r1和r2独立地为h或c1-6烷基；r3和r3’独立地为h或卤素(例如，cl、f或br)；(r4)2包含r4和r4’，其独立地为h、卤素(例如，cl、f或br)、c1-6烷基或c1-6烷氧基；x为o、s、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的具有以下结构的RARγ选择性激动剂
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂具有以下结构
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是Her2+乳腺癌。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述有效量为约1mg/天至约100mg/天。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括施用CAR-T细胞。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括施用免疫检查点抑制剂。
11.一种产生或扩增肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的方法，其通过使所述TIL与RARγ选择性激动剂接触来实现。
12.根据权利要求11所述的方法，其中接触包括向患有癌症
13.根据权利要求11所述的方法，其中接触包括在补充有所述RARγ选择性激动剂的培养基中体外培养所述TIL。
14.根据权利要求13所述的方法，其包括从肿瘤外植体中分离TIL。
15.根据权利要求13所述的方法，其包括在经照射的肿瘤细胞的存在下，在补充有所述RARγ选择性激动剂的培养基中体外培养外周血单核细胞(PBMC)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述PBMC和所述经照射的肿瘤细胞获自同一个体。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述培养基进一步补充有IL-2。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其还包括用抗PD-1或抗PD-L1抗体补充所述培养基。
19.一种治疗癌症的方法，其包括将根据权利要求11-18中任一项所产生或所扩增的所述TIL输注给有需要的患者。
20.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者提供RARγ选择性激动剂扩增的TIL。
21.根据权利要求20所述的方法，其中提供包括施用在补充有所述RARγ选择性激动剂的培养基中体外培养的TIL。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中提供包括向所述患者施用所述RARγ选择性激动剂。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是Her2+乳腺癌。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
28.根据权利要求11-27中任一项所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂是以下结构的化合物
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂是以下结构的化合物
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂是以下结构的化合物
31.根据权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂是以下结构的化合物
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述RARγ选择性激动剂具有以下结构
33.根据权利要求1-10或19-32中任一项所述的方法，其包括向受试者施用所述RARγ选择性激动剂，其中所述施用在整个治疗间隔期间周期性地发生。
34.根据权利要求1-10或19-32中任一项所述的方法，其包括向受试者施用所述RARγ选择性激动剂，其中所述施用在整个治疗间隔期间以重复周期发生。
35.根据权利要求34所述的方法，其中一个治疗周期包括1)在第一时间跨度内周期性地施用所述RARγ选择性激动剂和2)在第二时间跨度内暂停所述RARγ选择性激动剂的施用，之后可开始新的周期。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一时间跨度是10-15天或其中的任何整数天数。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述第二时间跨度是两周至一个月或其中的任何整数天数。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中周期性地是每天。
39.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中周期性地是每天两次。
40.根据权利要求33-37中任一项所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的具有以下结构的rarγ选择性激动剂
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂具有以下结构
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述乳腺癌是her2+乳腺癌。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述有效量为约1mg/天至约100mg/天。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括施用car-t细胞。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括施用免疫检查点抑制剂。
11.一种产生或扩增肿瘤浸润淋巴细胞(til)的方法，其通过使所述til与rarγ选择性激动剂接触来实现。
12.根据权利要求11所述的方法，其中接触包括向患有癌症的受试者施用所述rarγ选择性激动剂。
13.根据权利要求11所述的方法，其中接触包括在补充有所述rarγ选择性激动剂的培养基中体外培养所述til。
14.根据权利要求13所述的方法，其包括从肿瘤外植体中分离til。
15.根据权利要求13所述的方法，其包括在经照射的肿瘤细胞的存在下，在补充有所述rarγ选择性激动剂的培养基中体外培养外周血单核细胞(pbmc)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述pbmc和所述经照射的肿瘤细胞获自同一个体。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述培养基进一步补充有il-2。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其还包括用抗pd-1或抗pd-l1抗体补充所述培养基。
19.一种治疗癌症的方法，其包括将根据权利要求11-18中任一项所产生或所扩增的所述til输注给有需要的患者。
20.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者提供rarγ选择性激动剂扩增的til。
21.根据权利要求20所述的方法，其中提供包括施用在补充有所述rarγ选择性激动剂的培养基中体外培养的til。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中提供包括向所述患者施用所述rarγ选择性激动剂。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述乳腺癌是her2+乳腺癌。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
28.根据权利要求11-27中任一项所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
31.根据权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂是以下结构的化合物
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述rarγ选择性激动剂具有以下结构
33.根据权利要求1-10或19-32中任一项所述的方法，其包括向受试者施用所述rarγ选择性激动剂，其中所述施用在整个治疗间隔期间周期性地发生。
34.根据权利要求1-10或19-32中任一项所述的方法，其包括向受试者施用所述rarγ选择性激动剂，其中所述施用在整个治疗间隔期间以重复周期发生。
35.根据权利要求34所述的方法，其中一个治疗周期包括1)在第一时间跨度内周期性地施用所述rarγ选择性激动剂和2)在第二时间跨度内暂停所述rarγ选择性激动剂的施用，之后可开始新的周期。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一时间跨度是10-15天或其中的任何整数天数。
37.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·E·桑德斯，维迪亚萨加尔·武利贡达，
申请(专利权)人：IO治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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