呋喃取代的二氧代环丁烯的合成制造技术

本发明专利技术涉及呋喃取代的二氧代环丁烯的合成， 本发明专利技术公开由式(II)、(Q)和(XI)或(XII)(II)化合物制备式(I)化合物 的方法，其中A选自Br、Cl和I(优选Br)；R代表(C1-C10)烷基。本 发明专利技术还公开了用所述公开方法制备的中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2004年4月16日、申请号为PCT/US2004/011882、专利技术名称为“合成2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”的国际专利申请进入中国的中国专利申请的分案申请，该中国专利申请的申请号为200480016522.5、专利技术名称为“合成2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”。专利
本专利技术公开合成2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的方法。
技术介绍
2-羟基-N，N-二甲基-3-氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(式I化合物) 在美国专利申请序列号10/122,841(2002年4月15日提交，现已放弃)，10/208,412(2002年7月30日提交)和10/241,326(2002年9月11日)中公开，各公开内容通过引用结合到本文中。式I化合物还在WO02/083624(2002年4月15日提交，2002年10月24公开)中公开。 式I化合物可用于治疗CXC趋化因子介导的疾病(chemokine-mediated diseases)。趋化因子是多种细胞释放的趋化细胞因子，这些细胞吸引巨嗜细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞至炎症和肿瘤生长的部位。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白(NAP-1)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG以及PF4。 仍然需要能在CXC-趋化因子受体上调节活性的化合物。例如与产生IL-8(它决定进入炎症部位和肿瘤生长的嗜中性粒细胞和T-细胞亚型)的有关病症将得益于为IL-8受体结合抑制剂的化合物。 鉴于与CXC-趋化因子受体结合的拮抗剂的重要性，制备此类拮抗剂的新方法始终有意义。 专利技术概述 本专利技术涉及用式II、Q和XI或XII化合物 其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制备式I化合物的方法。 本专利技术还涉及用式II和Q化合物 其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制备式V化合物的方法 本专利技术还涉及用式III化合物 制备式XI或XII化合物的方法。 本专利技术还涉及用式II化合物 其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV化合物的方法 本专利技术还涉及由式II化合物 其中A选自Br、Cl和I(优选Br)，制备式IV(i)化合物的方法。 本专利技术还涉及用式Q和XI，或Q和XII化合物 制备式XIII化合物的方法 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术还涉及在本专利技术的方法中制备的下式中间体化合物。 本专利技术的制备式I化合物的方法有几个优点5-溴-3-硝基水杨酸容易得到并且便宜、无需分离不稳定的还原中间体式IV(i)化合物、因为不涉及柱层析，更容易纯化式XI化合物，以及化合物XI的盐形成提高了胺的手性纯度。 专利技术描述 除另有所指外，本文中使用的以下术语具有以下含义 ″g″＝克 ″HPLC″＝高效液相色谱 ″DBU″＝1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯 ″DMAP″＝4-二甲基氨基吡啶 ″DME″＝甲醚 ″DMF″＝N，N-二甲基甲酰胺 ″DMSO″＝二甲基磺酸 ″MHz″＝兆赫 ″mL″＝毫升 ″Mp″＝熔点 ″NMR″＝核磁共振谱 ″THF″＝四氢呋喃 ″TMS″＝三甲基甲硅烷基 ″TMSOTF″＝三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯 ″TBME″＝叔丁基甲基醚 “烷基”表示可以是直链或支链的脂族烃基，链上含约1至约20个碳原子。优选的烷基链上含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链上含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基连接。“低级烷基”表示链上具有约1至约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链。术语“取代的烷基”表示被一个或多个独立选自以下的取代基取代的烷基卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。 “链烯基”表示是可含至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，链上含有约2至约15个碳原子。优选的链烯基链上具有约2至约12个碳原子，更优选链上含有约2至约6个碳原子。支链表示与直链链烯基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级链烯基”链上具有约2至约6个碳原子，它可以是直链或支链。术语“取代的链烯基”表示各自被独立选自以下的一个或多个取代基取代的链烯基卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。适宜的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。 “炔基”表示是可含至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族烃基，链上含有约2至约15个碳原子。优选的炔基链上具有约2至约12个碳原子，更优选链上含有约2至约4个碳原子。支链表示与直链炔基连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”表示链上具有约2至约6个碳原子，它可以是直链或支链。适宜炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”表示被独立选自烷基、芳基和环烷基的一个或多个取代基取代的炔基。 “芳基”表示含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的本文中定义的“环系取代基”取代。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。 “杂芳基”表示含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子是非碳元素例如单独或结合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个可相同或不同的本文中定义的“环系取代基”取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子出现。可任选杂芳基的氮原子氧化为相应的N-氧化物。适宜杂芳基的非限制性实例包括吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅺ或Ⅻ化合物的方法：　＊＊＊　它包括：　（ａ）将式Ⅲ化合物　＊＊＊　Ⅲ　转化为式Ⅵ化合物：　＊＊＊　Ⅵ；　（ｂ）将保护基团与式Ⅵ化合物混合，得到式Ⅶ化合物：　＊＊＊　Ⅶ　 其中Ｇ代表保护基团；　（ｃ）使式Ⅶ化合物与适宜的有机金属试剂反应，随后进行后处理，得到式Ⅷ化合物：　＊＊＊　Ⅷ；　（ｄ）除去式Ⅷ化合物的保护基团（Ｇ），得到式Ⅸ化合物：　＊＊＊　Ⅸ；　（ｅ）将式Ⅸ化合物转化 为式Ⅹ亚胺中间体化合物：　＊＊＊　Ⅹ；　（ｆ）将式Ⅹ亚胺中间体化合物转化为式Ⅺ的盐：　＊＊＊　Ⅺ；或　（ｇ）将式Ⅺ化合物转化为游离胺：　＊＊＊　Ⅻ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：殷建国，傅小勇，S·张，T·L·麦卡利斯特，A·S·金米德，J·L·温特尔斯，A·苏德哈卡，D·P·舒马赫尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US