【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(ptpn11，也称为src同源-2磷酸酶(shp2))是由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。该ptp包含两个串联src同源2(sh2)结构域，其功能为磷酸酪氨酸结合结构域、催化结构域和c末端尾部。在基础状态下，该蛋白质通常以无活性、自我抑制的构象存在，其中n末端sh2结构域阻断活性位点。当通过细胞因子和生长因子介导的信号转导刺激时，磷酸化蛋白与sh2结构域的结合会解除自动抑制，这使得活性位点可用于ptpn11底物的去磷酸化(mg mohl,bg neel,curr.opin.genetics dev.2007,17,23–30.ks grossmann,adv.cancer res.2010,106,53-89.w.q.huang等人curr.cancerdrug targets 2014,14,567-588.c.gordon等人cancer metastasis rev.2008,27,179-192.)。
2、ptpn11的种系和体细胞突变已在多种人类疾病中被报...
【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)表示的化合物：
2.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)表示的化合物：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)的化合物由式(10b)表示：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包含KRAS G12C突变的KRAS突变。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性KRASG12C阳性实体瘤。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤是晚期...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)表示的化合物：
2.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)表示的化合物：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(i)的化合物由式(10b)表示：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包含kras g12c突变的kras突变。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性krasg12c阳性实体瘤。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤是晚期或转移性kras g12c阳性非小细胞肺癌(nsclc)。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤是晚期或转移性kras g12c阳性实体瘤，前提是所述实体瘤不是非小细胞肺癌(nsclc)。
8.如权利要求1至3中任一项的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性kras突变实体瘤。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者具有mapk途径中的一个或多个突变，其选自kras、nras、hras、craf、braf、nraf、mapk/erk、mapkk/mek、nf1、igfr、egfr、pdgfr、vegfr、fgfr、cckr、ngfr、ephr、axlr、keap1、tie受体、ryk受体、ddr受体、ret受体、ros受体、ltk受体、ror受体、musk受体及其组合中的一个或多个突变。
10.如权利要求1至3和9中任一项所述的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性nf1 lof实体瘤。
11.如权利要求1至3和9中任一项所述的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性braf ii/iii类突变实体瘤。
12.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症或实体瘤是脊索瘤或脊索肉瘤。
13.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者具有egfr突变，其包括egfr外显子19缺失、外显子20插入、l858x突变、t790x突变、c797x突变、g719x突变、l861x突变、s768x突变、e709x突变、或其任意组合。
14.如权利要求1至3和13中任一项所述的方法，其中所述癌症或实体瘤是晚期或转移性egfr阳性实体瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述实体瘤是晚期或转移性egfr阳性非小细胞肺癌(nsclc)，任选地在标准护理egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)疗法中进展。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述标准护理或治愈性疗法不可用于治疗所述癌症或实体瘤。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者具有足够的器官功能，包括足够的血液学、肾、肝和凝血功能。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中：
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者在ptpn11(shp2)、mek或ras q61中不具有一个或多个另外的激活型突变。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者未患正在进展或需要积极治疗的另外的恶性肿瘤、原发性中枢神经系统(cns)肿瘤、活动性cns转移和/或癌性脑膜炎。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未用shp2抑制剂治疗，前提是所述shp2抑制剂不是式(i)或(10b)的化合物。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述治疗包括一个或多个治疗周期；并且所述式(i)或(10b)的化合物的施用包括在之前的治疗周期之后的剂量递增或递减，其中所述剂量递增或递减通过剂量限制毒性(dlt)评估来确定。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述式(i)或(10b)的化合物的施用包括1至6次剂量递增，任选地1至2次剂量递减。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中一个或多个治疗周期中的每一个具有约28天的持续时间并且每日施用所述式(i)或(10b)的化合物。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是基于无盐和无水的约10mg至约2000mg、约50mg至约2000mg、约80mg至约2000mg、约80mg至约1000mg、约80mg至约700mg、约80mg至约550mg、约80mg至约450mg、约80mg至约400mg、约80mg至约250mg、或约80mg至约150mg式(i)或(10b)的化合物的总每日剂量。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述治疗有效量是基于无盐和无水的约80mg至约700mg、约80mg至约550mg、约80mg至约450mg、约80mg至约400mg、约80mg至约250mg、或约80mg至约150mg式(i)或(10b)...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·贝尔特兰，C·丹布科夫斯基，J·林，K·辛克维修斯，A·韦德，E·华莱士，L·伍德，D·范文赫曾，S·温，
申请(专利权)人：美商纳维尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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