本发明专利技术涉及稳定的５－甲基－（６Ｒ，Ｓ）－，－（６Ｓ）－和－（６Ｒ）－四氢叶酸结晶盐，制备这些盐的方法和它们作为制备药物的成分或作为食品添加剂的用途，以及含有这些盐的制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-(6S)，-(6R)-和(6R，S)-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰-L-谷氨酸晶体盐(以下称为5-甲基四氢叶酸盐)，涉及它们的用途和制备它们的方法。四氢叶酸盐主要作为5-甲酰基四氢叶酸及其盐(甲酰四氢叶酸)或5-甲基四氢叶酸及其盐用于治疗由于缺乏叶酸引起的巨红细胞性贫血，作为解毒剂用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨喋呤和甲氨喋呤的相容性(“叶酸拮抗剂缓救(antifolate rescue)”)；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎的自身免疫疾病；用于增强某些抗寄生虫药剂例如三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑的相容性；和用于降低在化学治疗中二脱氮四氢叶酸(dideazatetrahydrofolates)的毒性。5-甲基四氢叶酸可特别用作药和食品添加剂，用作维生素制剂，用于预防神经管缺陷，用于治疗抑郁症，以及用于影响同型半胱氨酸的水平。5-甲基四氢叶酸及其盐非常不稳定，特别对氧化高度敏感[见A.l.Fitzhugh，蝶啶(Pteridines)4(4)，187-191(1993)]，因此很难制得足够的纯度以用作药物活性成分和食品添加剂。为了克服5-甲基四氢叶酸不稳定的缺点，已经采取了许多方法，例如尽可能完全去除氧或加入抗氧化剂例如抗坏血酸或还原型的L-谷胱甘肽。然而在使用当中很难完全去除氧，即使可以作到这一点，但成本也极其昂贵，同样地，加入抗氧化剂通常也并不可行。迄今为止，还没能找到商业上可行的办法来制备令人满意的稳定和高纯度的5-甲基四氢叶酸盐。令人惊奇的是，已经发现在高于60℃温度下热处理溶液后，通过从这个极性溶液中结晶出相应的盐能够得到高化学纯度和优异稳定性的5-甲基四氢叶酸盐。在室温下，实际上没有限制的条件下，得到的高晶型5-甲基四氢叶酸盐是稳定的，它们适于用作生产药剂或食品添加剂的成分或起始原料。因此本专利技术涉及5-甲基四氢叶酸的晶体盐，用于结晶的5-甲基四氢叶酸盐优选为碱土金属盐，特别是钙盐。这些5-甲基四氢叶酸晶体盐具有＞98％的纯度，到达迄今为止还没有过这样的纯度，同时具有高的稳定性，在温度为25℃，相对湿度为60％的空气中，将其存放6个月后，相对于原始数据到达了前所未有的＞98％纯度。 5-甲基-(6S)-四氢叶酸钙的晶体盐有4种不同的晶型(I型、II型、III型、IV型)，当进行粉末X-射线衍射测量时呈现出锐谱(参见附图说明图1到图4，和表1到表4)。不同晶型的选择性的2θ值为6.5，13.3，16.8和20.1(I型)；5.3，6.9，18.7和21.1(II型)；以及6.8，10.2，15.4和22.5(III型)；以及6.6，15.9，20.2和22.5(IV型)。在5-甲基四氢叶酸钙晶体盐中至少每当量5-甲基四氢叶酸含有一当量水的结晶水，这样在I型中含有≥3当量的水，在II型中含有≤2当量的水和III型和IV中含有≤5当量的水。同样可以得到高结晶形式的5-甲基-(6R)-四氢叶酸盐和5-甲基-(6R，S)-四氢叶酸盐。本专利技术进一步涉及制备5-甲基四氢叶酸高结晶盐的方法，其特征在于将相应的5-甲基四氢叶酸盐进行结晶。在本方法中，经过高于60℃，特别是高于85℃的热处理后，5-甲基四氢叶酸的晶体盐从极性介质中结晶出。特别适合于作为板性介质的物质包括水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合物，例如可溶于水的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇，低分子量的可溶于水的脂族族羧酸例如甲酸、乙酸或乳酸，或可溶于水的酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、2-甲基吡咯烷酮或2-哌啶酮。因为5-甲基四氢叶酸的晶体盐比相应的其无定型的溶解度低，所以对于所使用溶剂的类型和混合的比例没有严格的限制。优选晶体从溶液中结晶出来，也可以从悬浮液中结晶出来。通过进一步在高于60℃的温度下热处理，不同的晶型可以相互转化。这样，在经过高于60℃的热处理后从极性介质中生产的I型，可以在70℃真空干燥下转化为II型，可以经高于90℃的热处理转化为III型，以及可以经高于95℃的热处理转化为IV型。在90℃的湿度箱中可以用水处理II型，使其再次转变为I型。5-甲基四氢叶酸盐的结晶可自然进行或通过引入相应的5-甲基四氢叶酸结晶盐晶种来进行。优选的合适结晶的起始物质为纯的，无定型的或结晶的5-甲基(6S)-或-(6R)-四氢叶酸，5-甲基-(6R，S)四氢叶酸外消旋体也可以作为富含5-甲基(6S)-，-(6R)-或-(6R，S)-四氢叶酸而加以使用。通过在此所述方法用无定型或部分结晶，光学纯的5-甲基四氢叶酸或其盐作为结晶的起始原料，可得到迄今为止尚未获得过的纯度和稳定性的5-甲基四氢叶酸的基本上为结晶的盐。本专利技术还涉及高结晶的5-甲基四氢叶酸盐的用途，它可以作为生产药物或食品或生产其它的四氢叶酸衍生物的成分。由于其高稳定性的固体形式，5-甲基四氢叶酸结晶盐保持恒定不变的高质量，特别是对时间没有限制，质量保持不变。本专利技术还涉及含有5-甲基四氢叶酸的高度结晶盐的制剂，这些制剂可用已知的方法制备。它们的应用类似于已知四氢叶酸物质领域的用途，例如5-甲酰基四氢叶酸(甲酰四氢叶酸)。不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本专利技术。下面优选的具体实施方案只是作为例证，无论如何不限制本专利技术所公开的内容。上述和下述的实施例中，除非另有提示，所有的温度为未校正的摄氏温度，所有的份数和百分数都为重量份数和百分数。用于说明本专利技术的实施例在实施例中5-甲基四氢叶酸盐的含量均用HPLC进行测量，并给出面积百分数，水的含量用Karl Fischer方法进行测量。实施例1[稳定性]为了测定5-甲基四氢叶酸结晶盐的稳定性，在温度为25℃和相对湿度为60％的空气中，待测物与对照物一起贮存。定期间隔测量并给出与原始值对照的剩余5-甲基四氢叶酸盐的含量。 长时间贮存期后，5-甲基四氢叶酸结晶盐仍然具有很浅的颜色，与之相比，无定型样品迅速、明显地变色。实施例2[X-射线粉末衍射图]为了表征5-甲基四氢叶酸结晶盐的结构性质(结晶变化)，记录这些待测物的X-射线粉末图(衍射图谱)。5-甲基四氢叶酸结晶盐呈现出高分辨率的图谱，具有锐谱带和低背景谱，这说明了高的结晶成分。实施例的图谱见图1(I型)，图2(II型)，图3(III型)和图4(IV型)，衍射数据见表1(I型)，表2(II型)，表3(III型)和表4(IV型)。为了进行比较，在类似条件下，也记录了无定型样品的图谱，参见图5(无定型)。选定的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐的各种晶型变化体的2θ值列于下表 实施例3[溶解度]5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐的溶解度列于下表 实施例4[5-甲基-(6S)-四氢叶酸无定型钙盐]在室温下，将7.5克5-甲基-(6S)-四氢叶酸加入到75毫升的水中，同时通入氮气，用30％的氢氧化钠水溶液将其调节到pH值为12。用37％的盐酸将该澄清的溶液调到pH为7.5，然后用溶于11.7毫升水的7.15克六水氯化钙溶液处理，将形成的白色悬浮液搅拌5小时，在室温下吸滤，得到的固体用本文档来自技高网...
【技术保护点】
５－甲基－（６Ｒ，Ｓ）－，－（６Ｓ）－和－（６Ｒ）－四氢叶酸结晶盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CH 1999-4-15 695/991.5-甲基-(6R，S)-，-(6S)-和-(6R)-四氢叶酸结晶盐。2.5-甲基-(6S)-和-(6R)-四氢叶酸结晶盐。3.5-甲基-(6S)-和-(6R)-四氢叶酸结晶钙盐。4.具有2θ值为6.5，13.3，16.8和20.1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐。5.具有2θ值为5.3，6.9，18.7和21.1的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐。6.具有2θ值为6.8，10.2，15.4和22.5的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐。7.具有2θ值为6.6，15.9，20.2和22.5的5-甲基-(6S)-四氢叶酸结晶钙盐。8.制备5-甲基-(6R，S)-，-(6S)-和5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：HR马勒，R莫泽，T埃格，
申请(专利权)人：阿泼洛发公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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