格氏反应制备三氟甲基苯乙醇的方法，涉及有机合成领域。包括如下步骤：（１）在氮气保护下，加入镁屑、有机溶剂搅拌得混合液，再向混合液中滴加三氟甲基溴苯与有机溶剂的混合液，反应１ｈ制得格氏试剂，反应温度为３０～８０℃；以三氟甲基溴苯计，与美屑的摩尔比为１∶１～１∶１．５，与有机溶剂的摩尔比为１∶５～１∶１５；（２）格氏试剂降温至－４０～１０℃，向其中滴加环氧乙烷和有机溶剂的混合液，慢慢升温至１０～４５℃，反应１０～１５ｈ，降至≤２０℃，用氯化铵的溶液或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸调节ｐＨ值５～６，用ＣＨ２Ｃｌ２萃取，洗涤，脱溶得产品，以三氟甲基溴苯计，与环氧乙烷的物料摩尔比为１∶１～１∶１．５；与有机溶剂的摩尔比为１∶５～１∶１０。本发明专利技术原料易得、工艺简便，产品纯度≥９９．０％，收率＞８０％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，具体地涉及。
技术介绍
三氟甲基苯乙醇是重要的医药中间体，主要用于合成具有受体调节功能的药物。 受体是细胞膜或细胞内的一种特异的化学分子，体内的激素、神经递质与相应的受体结 合后，可引起一系列生化反应及生理效应，从而可以达到预防和治疗疾病的目的。例如 W02006091592中以邻三氟甲基苯乙醇、间三氟甲基苯乙醇合成的萘衍生物可通过调节肾 上腺皮质激素受体来治疗如I(II)型糖尿病、高血糖、代谢综合症、糖尿病血脂异常等疾 病；W02004071460中以间三氟甲基苯乙醇合成一类环己基取代的酰胺化合物，具有细胞因子受体调节功能，用于治疗风湿性关节炎、艾滋病、炎性肠病、哮喘、动脉硬化等疾病； US2005187266中以间三氟甲基苯乙醇合成一类用于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 调节的药物，可治疗糖尿病、血脂异常、肥胖症等疾病；W02005049613中以对三氟甲基苯乙 醇合成的双环嘧啶-4-3(H)-酮化合物，具有调节辣椒素受体(VR1)的功能。 目前合成三氟甲基苯乙醇的方法主要有如下几种 —是硼氢化-氧化法。以三氟甲基苯乙烯为原料，二硫化碳中，与碘硼烷_ 二 甲硫醚于室温下加成，再用双氧水氧化，制得三氟甲基苯乙醇，收率80 90% ;参 (见Ramachandran， P. V. ;Madhi， S. ;0 ' Do騰ll， M. J. J. Fluorine Chem， 2006， 127， 1252-1255)。对三氟甲基苯乙烯在氖代苯中，与频那醇硼烷于9(TC反应，双氧水氧化，得对 三氟甲基苯乙醇，收率65% ;(参见Yoshikazu， H. ;Tom， L. ;Magdalena， S. Synlett， 2004， 14,2639-2641)。该类反应中硼氢化试剂制备困难，成本高。 二是硼烷-醚还原法。以对三氟甲基苯乙酸与硼烷-二甲基硫醚或硼烷-四 氢呋喃室温下发生还原反应，制得对三氟甲基苯乙醇，收率76 95%。下列参考文献中 提及了这类方法(a)Thomas， B丄；Keri，L. G. ;Christine， N. K. ;et al. Bioorg. Med. Chem丄ett. 2007， 17(3) ，756-760 ; (b)Hollingworth， G. J. ;Jones， A. B. ;Sparey， T. J.; et al. W02005049613 ;(c)Avery， M. A. ， Alvim-Gaston M. ;Vroman， J. A. ， et al. J. Med. Chem. 2002,451 (9) ，4321-4335。该类反应原料不易得。 三是硼氢化钠还原法。W02005123748中报道，在_30°C 、氩气保护下，以对三氟甲 基苯甲醛为原料，先与甲氧基甲基三苯基氯化膦、叔丁醇钾反应生成1-(2-甲氧基-乙烯 基)-4-三氟甲基苯，再与盐酸反应生成为对三氟甲基苯乙醛，最后用硼氢化钠还原，制得 对三氟甲基苯乙醇，收率81%。该反应需要低温，主辅原料不易得，增加了工业规模下生产 这类物质的成本和困难。
技术实现思路
本专利技术的目的为了克服上述现有技术中原料不易得及反应条件苛刻的不足，获得 一种原料易得、工艺简便的三氟甲基苯乙醇的制备方法。 本专利技术，以三氟甲基溴苯为原料，制成格氏试剂，与环氧乙烷开环加成制得三氟甲基苯乙醇， 其特征在于包括如下步骤 (1)在氮气保护下，加入镁屑、有机溶剂搅拌得混合液A，再向混合液A中滴加三氟 甲基溴苯与有机溶剂的混合液B，反应lh制得格氏试剂，反应温度为30 80°C ，优选50 60°C ;以三氟甲基溴苯计，与美屑的摩尔比为1 : 1 1 : 1.5;与有机溶剂的摩尔比为i : 5 i : 15，；其中所述的有机溶剂可用四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃； (2)格氏试剂降温至-40 1(TC，优选-5 (TC，向其中滴加环氧乙烷和有机溶剂 的混合液，慢慢升温至10 45°C ，优选25 35°C ，反应10 15h，降至《20°C ，调节pH值 5 6，用CH2C12萃取，洗涤，脱溶得产品。以三氟甲基溴苯计，与环氧乙烷的物料摩尔比为i : i i : 1.5 ;与有机溶剂的摩尔比为i : 5 i : 10，其中有机溶剂可用四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃，其中所述调节pH值，可用氯化铵的溶液或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸，优选氯化铵溶液或盐酸。 其中所述三氟甲基溴苯为邻三氟甲基溴苯、间三氟甲基溴苯或对三氟甲基溴苯。 本专利技术的优点以三氟甲基溴苯为原料，制成格氏试剂，与环氧乙烷开环加成制 得。该方法原料易得、工艺简便，产品纯度^ 99.0%，收率> 80%。具体实施方式 实施例1 在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的四口烧瓶中，加入2.43g(0. lmol)镁屑 和14.4g(0. 2mo1)无水四氢呋喃，氮气保护下滴加22. 5g(0. lmol)邻三氟甲基溴苯的 21. 6g(0. 3mo1)无水四氢呋喃溶液，滴加过程保持在5(TC，滴毕，保温反应lh，冰盐浴冷却 至-5t:，缓慢滴加4. 4g(0. lmol)环氧乙烷的36. lg(O. 5mo1)无水四氢呋喃溶液，3(TC搅拌 反应12h，2(TC以下滴加40mL饱和氯化铵溶液至pH二 5，二氯甲烷(40mLX3)萃取，水洗 (50mLX2)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸回收溶剂得邻三氟甲基苯乙醇11.2g， HPLC检测纯 度> 99. 0%，收率78. 3%。 实施例2 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 3. 65g(0. 15mol)镁屑、滴加22. 5g(0. 1,1)邻三氟甲基溴苯的93. 7g(1. 3,1) 无水四氢呋喃溶液保持6(TC，2(TC以下滴加饱和氯化铵溶液至pH = 6 ;邻三氟甲基苯乙醇 收率83. 7%。 实施例3 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 3. 04g(0. 125mol)镁屑、22. 5g(0. lmol)邻三氟甲基溴苯的81. 6g(0. 8mol)无水丙 醚溶液、6. 6g(0. 15mol)环氧乙烷的102. Og(lmol)无水丙醚溶液，35°C反应10h，20。C以下 滴加10%盐酸至pH = 5 ;邻三氟甲基苯乙醇收率85.6% 实施例4 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 2. 67g(0. llmol)镁屑、22. 5g(0. lmol)间三氟甲基溴苯的56. lg(O. 55,1)无水 丙醚溶液、5. 5g(0. 125mol)环氧乙烷的76. 5g(0. 75mol)无水丙醚溶液，25。C反应15h， 20°C 以下滴加10%盐酸至pH = 6 ;间三氟甲基苯乙醇收率84.5%。 实施例5 同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为 2. 92g(0. 12mol)镁屑、4. 4g(0. lmol)环氧乙烷的76. 5g(0. 75mol)无水异丙醚溶 液、pH值用体积比为2 : 1的36%盐酸和乙酸混合液调节pH = 5，间三氟甲基苯乙醇收率 80. 2%。 实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
格氏反应制备三氟甲基苯乙醇的方法，以三氟甲基溴苯为原料，制成格氏试剂，与环氧乙烷开环加成制得三氟甲基苯乙醇， ＊＊＊ 其特征在于包括如下步骤： （１）在氮气保护下，加入镁屑、有机溶剂搅拌得混合液Ａ，再向混合液Ａ中滴加三氟甲基溴苯与有机溶剂的混合液Ｂ，反应１ｈ制得格氏试剂，反应温度为３０～８０℃；以三氟甲基溴苯计，与美屑的摩尔比为１∶１～１∶１．５；与有机溶剂的摩尔比为１∶５～１∶１５；其中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚或苯甲醚， （２）格氏试剂降温至－４０～１０℃，向其中滴加环氧乙烷和有机溶剂的混合液，慢慢升温至１０～４５℃，反应１０～１５ｈ，降至≤２０℃，调节ｐＨ值５～６，用ＣＨ↓［２］Ｃｌ↓［２］萃取，洗涤，脱溶得产品，以三氟甲基溴苯计，与环氧乙烷的物料摩尔比为１∶１～１∶１．５；与有机溶剂的摩尔比为１∶５～１∶１０，其中所述的有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚或苯甲醚，其中可用氯化铵的溶液或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸，调节ｐＨ值。
【技术特征摘要】
格氏反应制备三氟甲基苯乙醇的方法，以三氟甲基溴苯为原料，制成格氏试剂，与环氧乙烷开环加成制得三氟甲基苯乙醇，其特征在于包括如下步骤(1)在氮气保护下，加入镁屑、有机溶剂搅拌得混合液A，再向混合液A中滴加三氟甲基溴苯与有机溶剂的混合液B，反应1h制得格氏试剂，反应温度为30～80℃；以三氟甲基溴苯计，与美屑的摩尔比为1∶1～1∶1.5；与有机溶剂的摩尔比为1∶5～1∶15；其中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、丙醚、异丙醚或苯甲醚，(2)格氏试剂降温至-40～10℃，向其中滴加环氧乙烷和有机溶剂的混合液，慢慢升温至10～45℃，反应10～15h，降至≤20℃，调节pH值5～6，用CH2Cl2萃取，洗涤，脱溶得产品，以三氟甲基溴苯计，与环氧乙烷的物料摩尔比为1∶1～1∶1.5；...
【专利技术属性】
技术研发人员：方永勤，许亮，孙德鑫，吕新宇，张丽琼，
申请(专利权)人：江苏工业学院，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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