可电离脂质及其筛选方法与应用技术

本发明专利技术公开了可电离脂质及其筛选方法与应用。其中，其通过结合模型算法实现对于可电离脂质的分子结构预测，从而能够预测如mRNA体内递送效率和表观pKa等基本性质，可用于mRNA的脂质纳米粒的处方筛选。同时，本发明专利技术还开发了一种基于生理的药代动力学(PBPK)模型，用于计算脂质纳米粒的药代动力学中关键步骤的速率常数。本发明专利技术中的方法和模型为脂质纳米粒的研究和开发提供了指导，有利于快速开发mRNA‑LNP药物。利用该模型模拟技术，能够筛选出多种可用于mRNA‑LNP递送体系的新可电离脂质，并其高递送效率也得到了有效证明。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及核酸递送，特别涉及一种可电离脂质及其筛选方法与应用。

技术介绍

1、信使核糖核酸(mrna)在现代医药中可作为一种有效的药物活性成分递送入体内从而可以起到预防和控制多种疾病的作用。

2、脂质纳米粒(lnp)是一种重要的mrna递送系统，其特点在于可以利用可电离脂质作为其主要的成分完成mrna递送系统的构建。可电离脂质在其头部含有氮原子，其通常可以在酸性环境下发生电离(带正电)而在中性环境下不带电荷。可电离脂质的可电离性使lnp在制备时可有效包裹mrna，并在lnp进入细胞后促进mrna从胞内体逃脱，从而发挥作用。而且，相较于恒带正电的脂质，由可电离脂质制备的lnp安全性更高。

3、现有技术中，可电离脂质的结构筛选是通过试错实验的方法进行的，即大量地合成候选脂质并用其制备装载rna(mrna或小干扰rna)的lnp(rna-lnp)并测试它们的递送效率，从而选出递送效率最高的可电离脂质。但是，显然这种研究方法的模式存在很多局限性。例如，发现令人满意的脂质的成功率低、研究周期长、实验材料和动物消耗量大。而且，得到的脂质的化本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.LNP性质预测模型的构建方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述LNP数据包括：LNP配方、表观pKa值、粒径、所包含的mRNA编码的蛋白类型、mRNA包封率、实验动物种类、给药途径、给药剂量以及mRNA表达水平；其中，所述LNP配方包括可电离脂质的化学结构、辅助脂质的类型。

3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述预处理为提高LNP数据均匀性，所述提高LNP数据均匀性优选包括：保留具有一致给药途径、一致测量指标、具有与标准LNP的mRNA表达水平可比性、制剂构成上与标准LNP相同或等同的数...

【技术特征摘要】

1.lnp性质预测模型的构建方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述lnp数据包括：lnp配方、表观pka值、粒径、所包含的mrna编码的蛋白类型、mrna包封率、实验动物种类、给药途径、给药剂量以及mrna表达水平；其中，所述lnp配方包括可电离脂质的化学结构、辅助脂质的类型。

3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤(1)中，所述预处理为提高lnp数据均匀性，所述提高lnp数据均匀性优选包括：保留具有一致给药途径、一致测量指标、具有与标准lnp的mrna表达水平可比性、制剂构成上与标准lnp相同或等同的数据。

4.根据权利要求3所述的构建方法，其特征在于，所述标准lnp配方为由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和peg脂质组成的lnp配方。

5.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于，所述可电离脂质包括mc3或其衍生酯类；

6.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述编码的方法包括使用简化分子线性输入规范(smiles)、扩展连通性指纹(ecfp)序列、分子物理化学性质描述符、2d分子描述符、3d分子描述符、分子结构图片、分子图和分子坐标进行编码。

7.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述建模使用的算法包括lightgbm、随机森林、xgboost、决策树、支持向量机、人工神经网络、深度神经网络、残差网络、循环神经网络、长短期记忆网络、卷积神经网络和transformer。

8.权利要求1-7任一项所述构建方法构建得到的lnp性质预测模型。

9.权利要求8所述的lnp性质预测模型在lnp评估中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述lnp评估包括表观pka评估和mrna递送效率评估。

11.一种可电离脂质的筛选方法，包括如下步骤：

12.根据权利要求11所述的筛选方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物由分子库中的结构特征拼接得到，所述拼接按照可电离脂质分子的规律进行分子拼接。

13...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳德方，王维，林金钟，
申请(专利权)人：澳门大学，
类型：发明
国别省市：