【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及组合疗法，其包括向有需要的个体共同施用(a)能够激活rxfp1受体的松弛素类似物，例如人松弛素2的b链的肽类似物，和(b)能够激活v1受体的加压素类似物(也称为精氨酸加压素(avp)、抗利尿激素(adh)和精加压素(agripressin))，例如特利加压素(terlipressin)，以治疗肾病诸如肝硬化的肾功能障碍、1型肝肾综合征(hrs-aki)和2型肝肾综合征(hrs-naki)、慢性肾病和急性肾损伤，以及在围手术期肝移植中保留肾功能。本公开还涉及用于向有需要的个体共同施用的包含松弛素类似物和/或加压素类似物的组合物；此类组合物的制备，以及此类组合物用于向有需要的个体共同施用的用途，及其商业包装。
技术介绍
1、特利加压素是一种合成加压素，在美国以外的许多国家被批准用于治疗危及生命的肝硬化并发症，包括肝肾综合征(hrs)和食管出血(evb)。由于其半衰期短，其使用限于医院环境(nilsson,等人,(1990)drugs explt clin.res.,xvi(6):307-314)，并且经常作为静脉推注施用，通常每4...
【技术保护点】
1.一种预防或治疗有需要的个体的肾衰竭的方法，其包括向所述个体共同施用有效量的松弛素类似物和加压素类似物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肾衰竭选自由以下组成的组：由肝硬化诱发的肾功能障碍、由肝移植诱发的肾功能障碍、慢性肾病和急性肾损伤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述松弛素类似物是RXFP1激动剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述松弛素类似物是长效肽基RXFP1激动剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述加压素类似物是V1a受体激动剂。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述加压素类似物是...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种预防或治疗有需要的个体的肾衰竭的方法，其包括向所述个体共同施用有效量的松弛素类似物和加压素类似物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肾衰竭选自由以下组成的组：由肝硬化诱发的肾功能障碍、由肝移植诱发的肾功能障碍、慢性肾病和急性肾损伤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述松弛素类似物是rxfp1激动剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述松弛素类似物是长效肽基rxfp1激动剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述加压素类似物是v1a受体激动剂。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述加压素类似物是特利加压素或其药学上可接受的盐。
7.一种预防或治疗有需要的个体的肝肾综合征的方法，其包括向所述个体共同施用有效量的松弛素类似物和加压素类似物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述肝肾综合征是hrs-aki(1型肝肾综合征)。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述松弛素类似物是rxfp1激动剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述松弛素类似物是长效肽基rxfp1激动剂。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述加压素类似物是v1a受体激动剂。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述加压素类似物是特利加压素或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求6或权利要求12所述的方法，其中所述特利加压素以每次施用0.5至2mg的剂量静脉内施用。
14.如权利要求6或权利要求12所述的方法，其中所述特利加压素以每4至6小时0.5至2mg的剂量静脉内施用。
15.如权利要求6或权利要求12所述的方法，其中所述特利加压素经由静脉内输注施用。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述特利加压素以每4至6小时0.5至2mg的速率施用。
17.如权利要求7所述的方法，其还包括向所述个体施用米多君或奥曲肽。
18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物在体外ovcar5 camp测定中具有小于15nm、小于1nm、小于0.5nm或小于0.1nm的激活rxfp1的ec50。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物以约0.01mg/kg至约0.5mg/kg的剂量施用。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中同时施用所述松弛素类似物和所述加压素类似物。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在单一组合物中施用所述松弛素类似物和所述加压素类似物。
22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在单独的组合物中施用所述松弛素类似物和所述加压素类似物。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中依序施用所述松弛素类似物和所述加压素类似物。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合疗法具有协同治疗效果。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物的施用减轻了所述个体中与加压素类似物治疗相关的副作用。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述加压素类似物的施用降低了所述个体中与用所述松弛素类似物治疗相关的低血压的风险。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述加压素类似物或松弛素类似物的施用增加了所述个体的肾压。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物肠胃外、静脉内、皮下、经直肠、透皮或通过吸入施用。
29.一种治疗有需要的个体的肾衰竭的方法，其包括：向所述个体施用松弛素类似物，其中所述个体先前已施用加压素类似物。
30.一种治疗患有肝硬化的个体的肝肾综合征的方法，其包括a)向所述个体施用松弛素类似物，其中所述个体先前已施用加压素类似物。
31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述松弛素类似物的施用减轻了所述个体中与加压素类似物治疗相关的副作用。
32.一种治疗有需要的个体的肾衰竭的方法，其包括：向所述个体施用加压素类似物，其中所述个体先前已施用松弛素类似物。
33.一种治疗患有肝硬化的个体的肝肾综合征的方法，其包括a)向所述个体施用加压素类似物，其中所述个体先前已施用有效量的松弛素类似物。
34.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中所述加压素类似物的施用降低了所述个体中与用所述松弛素类似物治疗相关的低血压的风险。
35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述加压素类似物或松弛素类似物的施用增加了所述个体的肾压。
36.如权利要求7-35中任一项所述的方法，其中所述肝肾综合征是hrs-aki(1型肝肾综合征)。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物是修饰的松弛素b链肽，其包含式(i)(seq id no:105)：
38.如权利要求37所述的方法，其中b表示2、3、4或5并且c表示2、3或4；或者其盐或溶剂化物。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中cd表示直链饱和c12-c22酰基，例如选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)、c18(stea)、c20(eico)和c22(doco)酰基。在一个实施方案中，cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)或c18(stea)酰基，例如直链饱和c14、c16或c18酰基，或例如直链c16或c18酰基；或者其盐或溶剂化物。
40.如权利要求39所述的方法，其中cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)和c18(stea)酰基；
41.如权利要求40所述的方法，其中cd表示直链c16或c18酰基；
42.如权利要求37-41中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含式(ib)：
43.如权利要求37-42中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:1至97组成的组的氨基酸序列。
44.如权利要求37-43中任一项所述的方法，其中z选自由以下组成的组：-(ttds)2-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-palm、-(peg2dga)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-palm、-(ttds)2-(ge)2-palm、-(ttds)2-(ge)3-stea、-(ttds)3-(ge)3-stea、-(peg2dga)3-(ge)3-stea、-(peg2)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-stea、-(peg2)5-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)4-stea、-(ttds)2-(ge)4-palm、-(ttds)2-(ge)4-stea、-(ttds)4-(ge)3-ste a、-(ttds)3-(ge)4-palm、-(ttds)4-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-myr和-(ttds)3-(ge)4-myr。
45.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:3、6、7、9-12、20-22、26、28、30-34、45、47-49、51、54-62、64、67-69、71-86、91、93和96组成的组的氨基酸序列。
46.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:3、6、7、20、26、30-34、45、48、49、51、54-61、67、71、73、75-79、81、83-92和97组成的组的氨基酸序列。
47.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:3、seq id no:6、seq id no:7和seq id no:20组成的组的氨基酸序列。
48.如权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述松弛素类似物包含seq id no:3的氨基酸序列。
49.一种药物组合物，其单独或一起包含松弛素类似物、加压素类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
50.如权利要求49所述的组合物，其中所述加压素类似物是v1a激动剂。
51.如权利要求49所述的组合物，其中所述加压素类似物是特利加压素。
52.如权利要求49-51中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物是rxfp1肽基激动剂。
53.如权利要求49-52中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物是修饰的松弛素b链肽，其包含式(i)(seq id no:105)：
54.如权利要求53所述的组合物，其中b表示2、3、4或5并且c表示2、3或4；或者其盐或溶剂化物。
55.如权利要求53或54所述的组合物，其中cd表示直链饱和c12-c22酰基，例如选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)、c18(stea)、c20(eico)和c22(doco)酰基。在一个实施方案中，cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)或c18(stea)酰基，例如直链饱和c14、c16或c18酰基，或例如直链c16或c18酰基；或者其盐或溶剂化物。
56.如权利要求55所述的组合物，其中cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)和c18(stea)酰基；或者其盐或溶剂化物。
57.如权利要求56所述的组合物，其中cd表示直链c16或c18酰基；或者其盐或溶剂化物。
58.如权利要求53-57中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含式(ib)：
59.如权利要求53-58中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含选自由seqid no:1至97组成的组的氨基酸序列。
60.如权利要求53-59中任一项所述的组合物，其中z选自由以下组成的组：-(ttds)2-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-palm、-(peg2dga)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-palm、-(ttds)2-(ge)2-palm、-(ttds)2-(ge)3-stea、-(ttds)3-(ge)3-stea、-(peg2dga)3-(ge)3-stea、-(peg2)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-stea、-(peg2)5-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)4-stea、-(ttds)2-(ge)4-palm、-(ttds)2-(ge)4-stea、-(ttds)4-(ge)3-stea、-(ttds)3-(ge)4-palm、-(ttds)4-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-myr和-(ttds)3-(ge)4-myr。
61.如权利要求53-60中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含选自由seqid no:3、6、7、9-12、20-22、26、28、30-34、45、47-49、51、54-62、64、67-69、71-86、91、93和96组成的组的氨基酸序列。
62.如权利要求53-60中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含选自由seqid no:3、6、7、20、26、30-34、45、48、49、51、54-61、67、71、73、75-79、81、83-92和97组成的组的氨基酸序列。
63.如权利要求53-60中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含选自由seqid no:3、seq id no:6、seq id no:7和seq id no:20组成的组的氨基酸序列。
64.如权利要求53-60中任一项所述的组合物，其中所述松弛素类似物包含seq id no:3的氨基酸序列。
65.一种药盒，其包含在药学上可接受的组合物中的松弛素类似物和在药学上可接受的组合物中的加压素类似物。
66.如权利要求65所述的药盒，其中所述加压素类似物是v1a激动剂。
67.如权利要求65所述的药盒，其中所述加压素类似物是特利加压素。
68.如权利要求65所述的药盒，其中所述松弛素类似物是rxfp1肽基激动剂。
69.如权利要求65-68中任一项所述的药盒，其中所述松弛素类似物是修饰的松弛素b链肽，其包含式(i)(seq id no:105)：
70.如权利要求69所述的药盒，其中b表示2、3、4或5并且c表示2、3或4；或者其盐或溶剂化物。
71.如权利要求69或70所述的药盒，其中cd表示直链饱和c12-c22酰基，例如选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)、c18(stea)、c20(eico)和c22(doco)酰基。在一个实施方案中，cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)或c18(stea)酰基，例如直链饱和c14、c16或c18酰基，或例如直链c16或c18酰基；或者其盐或溶剂化物。
72.如权利要求71所述的药盒，其中cd表示选自由以下组成的组的直链饱和酰基：c12(lau)、c14(myr)、c15(penta)、c16(palm)、c17(hepta)和c18(stea)酰基；或者其盐或溶剂化物。
73.如权利要求72所述的药盒，其中cd表示直链c16或c18酰基；或者其盐或溶剂化物。
74.如权利要求69-73中任一项所述的药盒，其中所述松弛素类似物包含式(ib)：
75.如权利要求69-74中任一项所述的药盒，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:1至97组成的组的氨基酸序列。
76.如权利要求69-75中任一项所述的药盒，其中z选自由以下组成的组：-(ttds)2-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-palm、-(peg2dga)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-palm、-(ttds)2-(ge)2-palm、-(ttds)2-(ge)3-stea、-(ttds)3-(ge)3-stea、-(peg2dga)3-(ge)3-stea、-(peg2)3-(ge)3-palm、-(peg2)4-(ge)3-stea、-(peg2)5-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)4-stea、-(ttds)2-(ge)4-palm、-(ttds)2-(ge)4-stea、-(ttds)4-(ge)3-stea、-(ttds)3-(ge)4-palm、-(ttds)4-(ge)3-palm、-(ttds)3-(ge)3-myr和-(ttds)3-(ge)4-myr。
77.如权利要求69-76中任一项所述的药盒，其中所述松弛素类似物包含选自由seq idno:3、6、7、9-12、20-22、26、28、30-34、45、47-49、51、54-62、64、67-69、71-86、91、93和96组成的组的氨基酸序列。
78.如权利要求69-76中任一项所述的药盒，其中所...
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