【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，具体涉及一种琥珀酸二乙酯及其衍生物在制备ripk1激酶抑制剂和/或防治炎症性疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(ripk1)是人类疾病病理过程中细胞面对一系列的炎症刺激以及细胞死亡刺激过程中，在促生存的nf-κb信号通路和死亡信号通路中起决定性作用的调节因子。ripk1激酶的激活已经在自身免疫和神经退行性疾病的死后人体病理样本中得到证实，抑制ripk1激酶活性能够有效地改善这些疾病的动物模型的表型。由于tnfr1介导的ripk1激活是最全面的特征范式，ripk1抑制剂最初被认为是主要提供了一种小分子能够替代抗tnf抗体治疗tnf驱动的自身免疫性疾病(败血症)。然而随着研究的深入，研究者发现ripk1抑制剂可以发挥抗tnf抗体不具备的优势，首先，ripk1抑制剂在中枢神经系统(cns)中是安全的，因为ripk1激酶不通过tnfr2介导信号；其次是ripk1不仅仅参与tnf的炎症反应，同时还参与很多其他的炎症反应过程中；第三个就是ripk1分子在细胞内被一系列的分子所调控，这些分子的遗传突变的人群引起的疾病正好可以被用来ripk1抑制剂的临床实验当中。
2、necrostatin-1s(nec1-1s)是第一个被开发的ripk1激酶小分子抑制剂，已被广泛用于研究ripk1在人类疾病机理研究和动物模型中的作用。临床试验正在研究ripk1抑制剂在治疗多种人类疾病方面的广泛治疗应用。gsk的772是一种被用于外周免疫疾病的抑制剂，主要是治疗牛皮癣、类风湿性关节炎(r
3、目前已有关于ripk1的抑制剂及治疗炎症性疾病的研究报道，其中包括多肽或类肽化合物和小分子非肽类化合物，目前只有极少数小分子非肽类化合物进入i期/ii期临床试验，至今还没有批准上市的药物。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种琥珀酸二乙酯及其衍生物在制备ripk1激酶抑制剂中的应用，扩展了抑制ripk1激酶活性的化合物的种类，为治疗ripk1相关炎症性疾病提供了新手段。
2、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备ripk1抑制剂中的应用。
3、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备抑制细胞坏死、凋亡或焦亡的制剂中的应用。
4、优选的，所述细胞坏死、凋亡或焦亡是由ripk1介导的。
5、优选的，所述细胞的种类包括体细胞、免疫细胞和癌细胞；
6、所述细胞包括人源和/或动物源。
7、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。
8、优选的，所述炎症性疾病包括败血症。
9、优选的，预防和/或治疗败血症包括提高败血症生存期和/或减轻败血症患者盲肠损伤和/或炎症浸润。
10、优选的，琥珀酸二乙酯的衍生物包括丁二酸二甲酯。
11、本专利技术提供了一种抑制ripk1活性的组合物，包括琥珀酸二乙酯和丁二酸二甲酯。
12、本专利技术提供了所述组合物在制备ripk1抑制剂或预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。
13、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备ripk1抑制剂中的应用。实验证明，琥珀酸二乙酯和其衍生物均具有抑制ripk1激酶活性的作用，其抑制活性与nec-1抑制能力相当。
14、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯及其衍生物在制备抑制细胞坏死、凋亡或焦亡的制剂中的应用。实验表明，琥珀酸二乙酯可以明显抑制tnf、zvad以及tnf+zvad诱导的l929细胞坏死，琥珀酸二乙酯可以明显抑制tnf+sm164+zvad诱导的ht29细胞坏死，但琥珀酸盐(或酯)并不具有抑制两种细胞坏死的作用。可见，基于琥珀酸二乙酯或其衍生物具有抑制ripk1激酶活性的作用，可以抑制细胞坏死、凋亡或焦亡。
15、本专利技术提供了一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。本专利技术以tnf介导的败血症动物模型为实验对象，评价了琥珀酸二乙酯或其衍生物的药用作用，结果表明，琥珀酸二乙酯或其衍生物可以显著地提高tnf介导的败血症生存情况，并且he染色结果表明琥珀酸二乙酯或其衍生物可有效改善败血症模型中的盲肠损伤情况以及炎症浸润情况。可见，本专利技术提供的ripk1抑制剂琥珀酸二乙酯或其衍生物可用于相关的炎症性疾病治疗药物的开发，具有广泛的用途。
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1.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备RIPK1抑制剂中的应用。
2.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备抑制细胞坏死、凋亡或焦亡的制剂中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述细胞坏死、凋亡或焦亡是由RIPK1介导的。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述细胞的种类包括体细胞、免疫细胞和癌细胞；
5.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述炎症性疾病包括败血症。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，预防和/或治疗败血症包括提高败血症生存期和/或减轻败血症患者盲肠损伤和/或炎症浸润。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述应用，其特征在于，琥珀酸二乙酯的衍生物包括丁二酸二甲酯。
9.一种抑制RIPK1活性的组合物，其特征在于，包括琥珀酸二乙酯和丁二酸二甲酯。
10.权利要求9所述组合物在制备RIPK1抑制剂或预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备ripk1抑制剂中的应用。
2.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备抑制细胞坏死、凋亡或焦亡的制剂中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述细胞坏死、凋亡或焦亡是由ripk1介导的。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述细胞的种类包括体细胞、免疫细胞和癌细胞；
5.一种琥珀酸二乙酯或其衍生物在制备预防和/或治疗炎症性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹梦涛，陈斐，高汉超，黄冬生，
申请(专利权)人：深圳市龙华区中心医院，
类型：发明
国别省市：
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