用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液制造技术

本发明专利技术涉及制备含荷尔蒙油乳状液（类脂乳状液）的方法，由此方法制得的等渗油乳状液，及本发明专利技术的乳状液在制备静脉给药的药剂中的用途，尤其是用于早产儿出生后荷尔蒙替代品和中风后神经损伤的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于出生后荷尔蒙替代品的油乳状液本专利技术涉及含有荷尔蒙的油乳状液(类脂乳状液)的制备方法，由该方法制备的等渗乳状液，和本专利技术乳状液在制备静脉给药药物中的用途，尤其是用于早产儿出生后荷尔蒙替代品和治疗中风后的神经损害。技术背景怀孕期间，17-β-雌二醇(雌激素)和黄体酮(孕激素)的血浆水平增高至100倍。雌激素和黄体酮合成的增加特别有助于怀孕。通过在怀孕过程中不同时间检查脐血，可以发现胎儿也经处于这些很高的血浆水平环境中。事实表明胎儿各种器官的发育，如肺、骨骼和脑的发育，都依赖于雌激素和黄体酮。怀孕40星期以后正常分娩，其后在新生儿和母亲体内的雌激素和黄体酮都迅速降低。认为荷尔蒙水平的降低是分娩后妇女抑郁的原因之一。在德意志联邦共和国，6～7％的新生儿为早产儿，即出生日早于37周末的怀孕期。如此，在胎儿的发育过程中，雌激素和黄体酮的血浆水平更早地迅速降低，后果导致仍然不成熟的器官。直至今天，非常小早产儿(出生体重小于1000g)不成熟的肺功能仍是经常导致新生儿死亡的原因。对之前早产儿的跟踪研究也表明，从长期来看其神经的发育受到不利的影响。Trotter等人在Ulm大学的儿童医院对30个早产儿进行的研究(发表于J.Clin.Endocrinol.Metab.84，4531～4355(1999))表明保持较高的雌激素和黄体酮的血浆水平对早产儿有利。连续地给早产儿静脉内给药含有荷尔蒙17-β-雌二醇和黄体酮的类脂乳状液，其含量足以保持在如子宫内的血浆水平。发现这些早产儿表现出更好的中线骨矿-->化。另外还发现，荷尔蒙治疗的早产儿在28天大时，不太经常需要供给另外的氧气。这归功于更好的肺部发育。静脉内给药性激素平均3周的时间。在上述研究中，荷尔蒙雌激素和黄体酮的醇溶液加入到Pharmacia& Upjohn公司生产的以商品名Intralipid销售的类脂乳状液中，并以此形式给服。Intralipid的油相由形式为长链的三酸甘油酯的100％的豆油组成。更精确的化学分析表明在性激素荷尔蒙和Intralipid的混合物中存在相当多的未知物。例如，根本不清楚甾类化合物和Intralipid的混合物是否物理稳定。但是放射性标记荷尔蒙试验表明所用的荷尔蒙相当一部分吸附在输注系统和导管的表面。这必然使婴儿静脉内给服的荷尔蒙的利用率出现问题和不确定性。另外，在上述的研究过程中发现，给药相当大量的含荷尔蒙油乳状液，使早产婴儿血浆中荷尔蒙的水平相对较低。因此，为达到所需的血清水平，目前只能给早产的婴儿给服相对大量的油乳状液。这些大量的油乳状液导致早产儿体内不需要的油和液体负荷。另外，给早产儿给服醇组合物不是优选的治疗方法。另外，在初步研究中被治疗的早产儿在15个月大时进行的检测表明，其神经的发育受到负面影响(发表于J.Clin.Endocrinol.Metab.86，601-603(2001))。在理论上用荷尔蒙经表皮的治疗是可能的，但是因为发育的原因仅能在出生后2～3周开始。目前得到的结果表明荷尔蒙治疗对目标标准有正面的影响，即肺的成熟和发育、神经的发育和骨骼的矿化，即全面促进早产儿的成熟。-->另外，通过以静脉内可耐受的剂量将油提供给通过肠道食物给药往往很困难的不成熟的器官，非肠道给药的类脂乳状液也起码起营养的作用。此外，Alkayed等人在Stroke 31，161(2003)中，报道对中风患者皮下给药雌激素和黄体酮也有正面的影响。因此，本专利技术的目的是提供可非肠道给药的油乳状液，与上述现有技术相比，其能在早产儿血液中富集尽可能高的荷尔蒙(有效率)，同时具有最小的油和容积负荷。出人意料地发现，非肠道给药在乳化之前将荷尔蒙溶于油相制备的含有雌激素和黄体酮的油乳状液，与给药荷尔蒙直接加入的乳状液相比，能得到明显更高的血清水平。附图说明图1表明用不同乳状液治疗的早产儿在各个检测时间(1、3、7、14天)雌二醇的血浆水平。图2表明用不同乳状液治疗的早产儿在各个检测时间(1、3、7、14天)黄体酮的血浆水平。
技术实现思路
本专利技术涉及制备用于非肠道给药、优选静脉给药的含有雌激素和黄体酮的等渗乳状液的方法，包括以下步骤：(A)将荷尔蒙雌激素和黄体酮的至少一种溶解于油相；并(B)在乳化剂的存在下，将油相乳化于水相中。本专利技术的另一实施方式涉及静脉应用的含有荷尔蒙的等渗乳状液，其可通过上述方法制得。在优选的实施方式中，乳状液中雌激素和黄体酮的比例为2∶1～200∶1。-->本专利技术的O/W乳状液适于非肠道给药，特别是静脉给药。因此，本专利技术第三个实施方式涉及上述等渗油乳状液在非肠道给药中的用途，尤其是在早产儿出生后荷尔蒙替代品中的用途。根据本专利技术，术语“油”和“类脂”具有相同的意思并可互换使用。这类物质包括，具体地说，三酸甘油脂、偏甘油酯和脂肪酸残余物及其混合物。本专利技术的油乳状液特别适于制备用于雌激素和黄体酮非肠道给药药剂的方法，优选用于早产儿出生后荷尔蒙替代品的药剂的制备方法。其它的实施方式见从所附的权利要求。出生后雌激素和黄体酮替代品的目的是保持子宫内血浆水平(子宫中的血浆水平)。为保证出生后子宫内血浆水平的偏差尽可能地低，希望在开始使用替代品后尽可能快地达到这种水平。荷尔蒙替代品不仅适用于人类的早产儿，而且同样适用于动物，优选哺乳动物。与现有技术的油乳状液相比，本专利技术的油乳状液具有明显提高的荷尔蒙利用率。与现有技术的乳状液相比，本专利技术的油乳状液使荷尔蒙水平更快地提高，雌激素最终浓度更高，同时容积和油的负荷更小。另外，与现有技术的荷尔蒙醇溶液相比，本专利技术的油乳状液具有改进的稳定性。-->本专利技术油乳状液制备方法关键的步骤为在用水相乳化油相之前，将荷尔蒙雌二醇和黄体酮溶解于油相。通常，这两种荷尔蒙都溶解于油相。在本专利技术的另一实施方式中，仅将一种荷尔蒙，优选雌激素溶于油相中，而黄体酮加入水相和/或加入成品乳状液。本专利技术所用的荷尔蒙为子宫内也存在的那些。特别地，在卵泡激素(雌激素)和黄体荷尔蒙(黄体酮)之间要加以区别。本专利技术中特别重要的卵泡激素为雌酮、17-β-雌二醇和雌三醇及其衍生物。因为17-β-雌二醇的高雌激素活性，其对于本专利技术中特别重要。本专利技术所用的雌激素为孕烯醇酮、黄体酮、安宫黄体酮及其药物可接受的衍生物，本专利技术优选采用黄体酮。本专利技术的一个实施方式涉及雌酮和孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物，另一个是雌激素三醇和孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物。可选择地，特别优选的实施方式涉及17-β-雌二醇和/或孕烯醇酮和/或黄体酮的组合物，特别是与黄体酮的组合物。在两个可选择的方式中，可另外包括安宫黄体酮，或用安宫黄体酮代替孕烯醇酮和/或黄体酮。因此，根据本专利技术可以结合两种以上荷尔蒙。本专利技术的类脂乳状液的荷尔蒙浓度，在因此使用时，能使早产儿体内的血浆水平如所预期的与在子宫内水平一样。因此，本专利技术的类脂乳状液基于组合物总量(母体乳状液)包括0.005～0.5wt％、优选0.01～0.2wt％、更优选0.05～0.1wt％的至少一种雌激素，和0.05～5wt％、优选0.1～2wt％、更优选0.5～1wt％的至少一种孕激素。乳状液中孕激素和雌激素的比为2∶1～200∶1，优选5∶1～50∶1，更优选10∶1～20∶1。-->如果需要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于静脉给药、含有雌激素和孕激素的等渗油乳状液的方法，包括以下步骤：（Ａ）在油相中溶解荷尔蒙雌激素和孕激素的至少一种，和（Ｂ）在乳化剂的存在下，将油相乳化于水相。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-6-18 03013790.51.一种制备用于静脉给药、含有雌激素和孕激素的等渗油乳状液的方法，包括以下步骤：(A)在油相中溶解荷尔蒙雌激素和孕激素的至少一种，和(B)在乳化剂的存在下，将油相乳化于水相。2.一种用于静脉给药的含有荷尔蒙的包括雌激素和孕激素的等渗油乳状液，通过权利要求1所述的方法制备。3.如权利要求2的用于静脉给药的含有荷尔蒙的等渗油乳状液，包括比例为2∶1～200∶1的孕激素和雌激素。4.如权利要求2或3的油乳状液，其特征在于基于组合物总量，乳状液含有1～60wt％的雌激素和1～50wt％的孕激素。5.如权利要求2～4任一项的油乳状液，其特征在于所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：索尼娅布勒默，约尔格内纳，弗兰克波兰德，
申请(专利权)人：B布朗梅尔松根有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]