一种杜韦利西布中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及化合物的合成技术领域，具体公开了一种杜韦利西布中间体的合成方法，步骤(1)：化合物2与草酸二甲酯先发生缩合反应后，然后发生关环反应，得到化合物3；步骤(2)：化合物3与甲基亚磺酸钠在碱的作用下发生缩合反应，得到化合物4；步骤(3)：化合物4与叔丁基磺酰胺在催化剂作用下发生加成反应后脱水，得到化合物5；步骤(4)：化合物5与氢气在手性催化剂作用下发生不对称还原反应得到化合物6；步骤(5)：化合物6发生水解反应，即得到目标化合物1。本方法的起始原料以及使用的其它原料都价廉易得，通过五步即制备了目标化合物1，每步收率都较高；整个反应过程条件温和，操作简单，生产成本低，安全环保。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的合成，具体为一种杜韦利西布中间体的合成方法。

技术介绍

1、杜韦利西布(式a)是磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)靶点的口服激酶抑制剂，由美国verastem制药公司研发，化学名为8-氯-2-苯基-3-[(1s)-1-(3h-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1-(2h)-异喹啉，通用名为duvelisib，商品名为copiktra。该药是首个获批的pi3kδ和pi3kγ双重抑制剂，临床主要用于成人至少两次先前治疗后患有复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤以及复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗。2022年3月，中国国家药监局也批准了杜韦利西布胶囊上市，该胶囊主要用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性难治性滤泡性淋巴瘤。杜韦利西布结构式为：

2、

3、杜韦利西布的合成是通过(s)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1)与6-氯-9-(2-四氢-2h吡喃-2-基)-9h-嘌呤发生亲核取代反应，最后脱四氢吡喃保护基得到的。合成路线为：

4、</p>

5、因此本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：具体的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应中，草酸二甲酯相对于化合物2过量，在乙醇溶剂中回流反应；所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。

3.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为50～100℃，所述的有机强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三苯甲基钠、KHMDS、NaHMDS或LiHMDS。

4.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方...

【技术特征摘要】

1.一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：具体的合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应中，草酸二甲酯相对于化合物2过量，在乙醇溶剂中回流反应；所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。

3.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的反应温度为50～100℃，所述的有机强碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三苯甲基钠、khmds、nahmds或lihmds。

4.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应溶剂为甲苯、dmf、dmac或乙二醇单甲醚中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的一种杜韦利西布中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物3与甲基亚磺酸钠以及碱的物质的量的比...

【专利技术属性】
技术研发人员：程青芳，方慧珍，王启发，王志轩，纪子文，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：