本发明专利技术公开了一种全保护的２－氨基－６－羟基－４－甲基－８－羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于以谷氨酸衍生物为原料，由Ｅｖａｎｓ手性辅基控制的不对称烷基化引入４－位手性中心，经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得烯丙醇衍生物；再由Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不对称环氧化反应立体选择性地引入６－位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、格氏反应延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的２－氨基－６－羟基－４－甲基－８－羰基癸酸。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种氨基酸的制备方法，特别是涉及一种。
技术介绍
2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸(AHMOD)是广泛出现于peptaibol类化合物中结构复杂 的氨基酸，是此类生物活性肽中的重要组份之一(参见文献(a) Degenkolb, T. et al. J5W. 2003, 9, 666; (b) Iida, A. et al.MM. 1999, 9， 3393; (c) Whitmore, L. et al.2004, 33， 233; (d) Toniolo, C. et al. CW/Mo/. h/e 5W. 2001, 5& 1179.)。由于含有多个 官能团及数个手性中心，因此其化学合成极其困难。根据文献检索，有一篇文献(El-Hadmmi， M. E. et al. Tetrahedron Lett. 1991， 32， 3985)报道了该氨基酸的制备方法该路线以(5)-3-溴-2-甲基-l-丙醇为手性原料，引入末端双键后又经数步反应，然后在末端双键上进行环氧化、环 氧开环、延长碳链后得最终产物。但是该制备方法存在着显而易见的缺点使用的手性原料过于昂贵，环氧化反应没有立 体选择性，并由此导致后续反应中环氧开环得到的也是一对非对映体的混合物。关于该氨基 酸的立体选择性制备方法迄今尚未见有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种全新的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择 性制备方法，以弥补现有技术的上述不足。 本专利技术的目的可以通过以下方法来实现以谷氨酸衍生物为原料，由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，经辅 基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化 反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、延长碳链、氧 化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。本专利技术的优点是原料廉价易得，手性中心的引入有良好的立体选择性，是制备全保护的 2-氦基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的有效方法。 具体实施例方式本专利技术的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的制备方法，可以通过(2S, 4S, 6S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-6-苄氧基-4-甲基-8-羰基癸酸甲酯的制备来具体说明，包括以下步骤 1、谷氨酸衍生物引入Evans手性辅基，共分为四步进行，具体步骤如下所示第一步，谷氨酸还原为谷氨醇:<formula>formula see original document page 4</formula>0.33 mol的iV-叔丁氧羰基谷氨酸- 苄酯(图中化合物I)溶于1600 ml无水四氢呋喃并以冰盐 浴降温。加入56ml三乙胺，然后缓缓滴入氯甲酸乙酯35ml。 30min后将冰盐浴改为冰浴，并 继续搅拌30min后，滴加硼氢化钠(37g)的甲醇(300 ml)溶液。反应液于(TC搅拌1 h后，加入l mol/L硫酸氢钾调pH至约为6。减压浓縮蒸除有机溶剂，水层以乙酸乙酯萃取。合并萃取液并 依次以l mol/L硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥浓縮后即得到化合物II。将粗产品 以乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体71.62g，收率为67.3%。第二步，羟基与氨基进行丙叉保护取化合物II 71.62 g溶于220 ml丙酮和220 ml 2,2-二甲氧基丙烷的混合溶剂中并搅拌至全 溶，力n入2.11 g—水合对甲苯磺酸并继续搅拌24 h。薄层色谱(TLC)显示原料消失后，将有机 溶剂减压蒸除。所得残余物溶于乙酸乙酯并依次以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层干燥浓 缩后进行柱层析得丙叉化合物III 71.27 g。 第三步，酯水解第二步中制得的化合物III 71.27 g溶于750 ml甲醇并降温至0。C 。缓慢加入150 ml 4 mol/L 的NaOH溶液，然后于室温下搅拌4 h。 TLC显示水解反应完成后，减压蒸除甲醇，残余液体 以乙醚洗至无苄醇后以lmol/L盐酸调pH值至2。乙酸乙酯萃取，盐水洗2次后减压浓縮得浅黄 色油状物，即得到化合物IV 55.69 g，从化合物II算起，两步收率为92%。 第四步，连接Evam手性辅基第三步中所得羧酸(IV) 58.73 g (214.87 mmol)溶于1100 ml无水四氢呋喃并以冰盐浴降温， 30min后加入三乙胺91 ml、新蒸特戊酰氯29ml。反应液于0'C搅拌2h后加入(i )-4-苄基-2-噁唑烷酮36.17g。反应体系保持(TC 2h后自然升至室温并继续搅拌20h。抽滤去除生成的白色 沉淀并以乙酸乙酯淋洗滤饼。滤液浓縮至近干，所得残余物溶于乙酸乙酯并依次以0.5 mol/L 盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗绦。有机层干燥浓缩即得化合物V的粗产品。以乙酸乙 酯-乙醚-石油醚重结晶，得白色粉末76.37§，收率为86.5%。化合物V的波谱学数据如下& NMR (CDC13， 600 MHz， major rotamer) 51.46 (brs, 12H， Boc+丙叉)，1.58 and 1.64 (s each, total 3H，丙叉)，1.94-2.08 (brm, 2H, Glu-H3)， 2.74-2.81 (m, 1H， PhC跑Hb), 2.85-3.10 (brm, 2H, Glu-H2), 3.30-3.33 (m, 1H, PhCHa逸)，3.75 (d, J = 9.0 Hz， 1H, Glu-H5a)， 3.91 and 4.08-4.12 (brm, total 1H， H-4), 3.96 (dd, J = 9.0， 5.7 Hz, 1H， Glu-H5b), 4.15-4.23 (m, 2H, Oxa-H3)， 4.68-4.72 (m， 1H, Oxa-H4), 7.22-7.35 (m， 5H, Ar H); 13H NMR (CDC13， 150 MHz, one main rotamer) <5 24.3 (丙叉)，27.7 (Glu-C3), 28.4 ((￡H3)3COC=0), 31.9 (Glu-C2), 38.1 (PhCH2), 55.3 (Oxa-C4)， 56.0 (Glu-C4), 66.3 (Oxa-C3), 67.3 (Glu-C5)， 80.1 ((CH3)3￡OC=0), 93.5 (丙叉季碳)，127.2, 128.9， 129.4, 135.5 (Ar C), 152.7 (0=0), 153.7 (OO), 172.6 (Glu C-l).在本部分的第一步中，可以使用具有如下结构的其它谷氨酸衍生物来代替化合物I，<formula>formula see original document page 5</formula>当R尸C4 d5的脂肪烷基或芳基，其第一、二、三、四步操作与I完全相同，4步操作后得 到的产物同样为V;当R产C广C3的脂肪烷基时，其第一、二、四步的操作与I相同，只是在第 三步中水解反应完成、减压蒸除甲醇后可不必本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种全保护的２－氨基－６－羟基－４－甲基－８－羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于以谷氨酸衍生物为原料，由Ｅｖａｎｓ手性辅基控制的不对称烷基化引入４－位手性中心，经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不对称环氧化反应立体选择性地引入６－位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、格氏反应延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的２－氨基－６－羟基－４－甲基－８－羰基癸酸。
【技术特征摘要】
1、一种全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法，其特征在于以谷氨酸衍生物为原料，由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，经辅基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、格氏反应延长碳链、氧化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。2、 如权利要求1所述的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方 法，其特征在于所述的谷氨酸衍生物的结构式为<formula>formula see original document page 2</formula>式中R1为C1~C15的脂肪烷基或芳基。3、 如权利要求1所述的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方 法，其特征在于所述的由Evans手性辅基控制的不对称烷基化步骤中使用的亲电体 的结构式为<formula>f...
【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，张伟，孙甜甜，李春霞，王鹏，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]
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