具有改进释放的氟康唑胶囊制造技术

本发明专利技术的目的是提供具有改进活性成分释放的包含氟康唑的胶囊。根据本发明专利技术的氟康唑胶囊的体外溶出和体内吸收比包含氟康唑的商业组合物更快且更加一致。本发明专利技术基于，将氟康唑颗粒与能为所述颗粒提供亲水表面的试剂形成颗粒，致使活性成分快速且一致地释放这一事实。这样，根据本发明专利技术的胶囊就适于提供所述活性成分的增强的吸收。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改进释放的氟康唑胶囊氟康唑是广谱三唑抗真菌药用活性成分的重要的代表性物质，其主要通过口服给予。从化学上讲，氟康唑是2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-苄醇。其化学结构分别符合C13H12F2N6O和306.3g/mol的经验式和分子量。氟康唑是白色结晶固体，其在水中溶解性差。氟康唑在治疗中以50mg、100mg、150mg或200mg强度的片剂或胶囊形式给予。包含氟康唑作为活性成分的片剂在美国上市。在欧洲，引入了包含氟康唑的胶囊。专利技术的技术背景根据现有技术，通过专利技术人(Pfizer)推向市场的包含氟康唑的药物制剂包含以下赋形剂：Diflucan胶囊 乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅、月桂基硫酸钠。(来源：Rote Liste)Diflucan片剂 微晶纤维素、无水磷酸钙、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、FD4C红40号铝色素、硬脂酸镁。(来源：医生案头手册)药代动力学研究显示口服给药后，氟康唑迅速从胃肠道被吸收。其在肝中的代谢不显著。没有出现首过效应。氟康唑的绝对生物利用度约为90％。氟康唑的血药峰浓度(Cmax)随给药剂量直线上升。(线性药物动力学)。血药峰浓度出现在给药后1到2小时。鉴于氟康唑的上述药代动力学性质，该活性成分应该从药物制剂中迅速释放以便防止作为有效药物制剂的所述活性成分的延缓吸收。-->然而，本领域技术人员已知，生产包含氟康唑的速释药物制剂是不容易的。在国际公开文献WO 93/18757中，公开了制备包含氟康唑的速释制剂，其中所述的制剂通过形成包含薄荷醇的片剂并通过薄荷醇升华而获得多孔片状结构来制备。根据Hostetler及同事的出版物，用作溶解-促进剂的羟丙基-β-环糊精，其相对其它活性成分是占优势的，不能被用于氟康唑制剂(Antimicrob.Agents Chemother.1992，36(2)，477-80)。氟康唑制剂不相宜的溶解速率导致在生物等效研究中血药峰浓度结果高度偏移，这反过来导致研究结果的不一致。例如，在Moraes及同事的研究中，血药峰浓度值的偏差为27.5％(Ther.Drug Monit.1999，21(2)，200-207)。专利
因此，一直需要一种包含氟康唑的药物制剂，其在体外提供了快速且一致的溶解，在体内也提供了快速且一致的吸收。这种药物制剂的特征在于在较短的时间间隔内达到血药峰浓度(tmax：给药后达到血药峰浓度的时间)、较高的血药峰浓度(Cmax)和上述两个药代动力学变量的较低个体间偏差。在药物开发期，所述的药代动力学变量能基于活性成分的溶解速率来进行评价。在第一个步骤中，开发具有快速且一致的体外溶解速率的药物制剂。具有适度较慢溶解的这种制剂的优点如下：-吸收所需的时间短，因为其主要由活性成分的性质掌控，-吸收所需时间的个体差异低，因为制剂的调节作用可以被忽略，-活性成分吸收期间被干扰的可能性低，因为完全吸收所需的时间短。这种干扰包括，但不限于，由反胃或腹泻引起的蠕动变化，摄入了影响药物吸收的药物以及食物消化。在某些治疗方案下以及-->一些疾病中，药物的不完全吸收可以导致所期望的治疗效果失败。例如，在阴道念珠菌病中，氟康唑以单剂量给予，即仅摄取一个剂量的药物。另一个重要的应用是指甲的真菌感染(甲癣)，其中药物一周摄取一次。我们为开发速释胶囊而进行的研究显示，当计划使包含氟康唑的片剂的溶解速率上升时，本领域已知的方法是无效的。这种方法包括降低活性成分的粒度(DE 23 55 204、HU 200 926)、制剂中的清洁剂(EP 462 067)或使用特别的崩解剂或二氧化硅(HU 196 710)。专利技术总述本专利技术的目的是提供能快速且一致性溶解的包含氟康唑的胶囊，其含有氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苄醇]，它与能为颗粒提供亲水表面特性的试剂并任选与表面活性剂形成颗粒，所述的颗粒与其它任选的填充剂或赋形剂混合。我们的专利技术基于的认识是在疏水性氟康唑颗粒的表面形成的亲水包衣层能显著提高所述疏水氟康唑颗粒的溶解速率。一方面，位于疏水颗粒表面的上述亲水层能抑制所述颗粒在溶解介质中粘在一起，这种粘着过程在溶解过程中能导致润湿表面减少，总之，减小了溶解速率。另一方面，所述的亲水层促进了产生所述亲水包衣颗粒的快速且一致的表面润湿的单独颗粒的水合并且还有其快速的溶解。根据本专利技术，提供了用于制造氟康唑胶囊的方法，其中所述的氟康唑颗粒被能为颗粒提供亲水特性的试剂并任选被表面活性剂包被，从上述方法中得到的颗粒任选与一个或多个填充剂或其它药学上可接受的赋形剂混合。我们出人意料地发现低分子量碳水化合物作为亲水试剂适于确保氟康唑胶囊的良好溶解，基于活性成分的重量计算，当在活性成分表面喷射至少5％重量的量时，更有利的是10-20重量％的量可实现这一目的。与本领域已知的制剂相比，以这个方法制备的胶囊具-->有更快且更加一致的体外溶出并提供了快速的吸收和更加一致的血药浓度。专利技术详述根据本专利技术的氟康唑胶囊含有包含氟康唑的颗粒，该颗粒通过将氟康唑与5-20重量％的能为颗粒提供亲水表面特性的试剂并任选与0.1-1重量％(基于所述活性成分计算)的表面活性剂形成颗粒来制备，任选与10-60重量％的填充剂、5-30重量％的崩解剂、0.1-2％重量的润滑剂和0.1-2重量％的助流剂(基于所述胶囊的填充重量计算)混合，其中胶囊填充的氟康唑含量为30-85重量％，基于填充重量计算。具有亲水表面层的包含氟康唑的颗粒通过将能提供亲水特性的试剂的水溶液喷射到氟康唑颗粒上并蒸发水份来制备。能提供亲水特性的试剂是当直接或在溶液中喷射到所述颗粒上时能在颗粒上形成亲水层的物质，这样便促进了所述颗粒的润湿并提高了溶解速率。这些试剂包括低分子量碳水化合物，例如糖醇和糖。优选的糖醇是甘露醇、山梨醇或麦芽糖醇，而优选的糖包括乳糖、葡萄糖、果糖或蔗糖，最优选的是使用乳糖。优选乳糖是因为存在它时不会先期发生稳定性问题。任选的是，使用表面活性剂能进一步增加氟康唑颗粒的溶解速率。能使用口服制剂中通常使用的表面活性剂，例如非离子表面活性剂，其包括聚乙烯-脂肪酸酯或醚、糖-酯，阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠或磺琥辛酯钠。表面活性剂的量通常为0.1-1重量％。优选的是使用月桂基硫酸钠。根据所期望的胶囊强度，能使用填充剂来促进形成。用在根据本专利技术胶囊中的填充剂选自那些胶囊制备中通常使用的物质。这些试剂包括无机物，例如磷酸氢钙二水合物以及有机物。至于有机填充剂，可使用碳水化合物，例如低分子量碳水化合物、糖，例如果糖、葡萄糖，或最优选的乳糖；糖醇，例如甘露醇、山梨醇或麦芽糖醇；-->纤维素衍生物，例如微晶纤维素，基于制剂的重量计算，填充剂的量为10-60重量％。根据本专利技术的组合物能包含其它的助剂。所述助剂包括用在自动胶囊填充过程中的润滑剂。所述润滑剂的作用是降低形成的颗粒和填充管间的摩擦力。本领域已知的润滑剂能用在根据本专利技术的胶囊的制备中。这种润滑剂包括硬脂酸、氢化植物油、石蜡、硬脂酸的碱金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。润滑剂的量在0.1-2.0重量％之间，基于制剂的重量计算。优选的是，使用硬脂酸钙或镁，最优选使用硬脂酸镁。由于本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有能快速且一致释放活性成分的包含氟康唑的胶囊，其含有与能在所述颗粒上生成亲水表面特性的试剂和任选与表面活性剂形成颗粒的氟康唑［２，４－二氟－（α），（α）－双－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基－甲基）苄醇］颗粒并任选与其它填充剂和助剂混合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2003-7-2 P 03020301.具有能快速且一致释放活性成分的包含氟康唑的胶囊，其含有与能在所述颗粒上生成亲水表面特性的试剂和任选与表面活性剂形成颗粒的氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)苄醇]颗粒并任选与其它填充剂和助剂混合。2.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为30-85％的氟康唑，其与能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量计为5-20％试剂和任选的0.1-1％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为10-60％填充剂、5-30％崩解剂、0.1-2.0％润滑剂和0.1-2.0％助流剂混合。3.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为30-60％的氟康唑，其与能在所述氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量计为10-20％试剂和任选的0.1-1％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为20-50％填充剂、10-25％崩解剂、0.5-1.5％润滑剂和0.2-1.0％助流剂混合。4.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为40-50％的氟康唑，其与能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的基于氟康唑重量来计算10-15％试剂和任选的0.2-0.5％表面活性剂形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为30-40％填充剂、10-15％崩解剂、0.5-1.0％润滑剂和0.1-0.5％助流剂混合。5.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中能在氟康唑颗粒表面生成亲水层的试剂是低分子量的碳水化合物。6.根据权利要求1至4任一项的胶囊，包含有机或无机填充剂。7.根据权利要求6的胶囊，其中无机填充剂是磷酸氢钙。-->8.根据权利要求6的胶囊，其中有机填充剂选自纤维素衍生物的碳水化合物，优选低分子量的碳水化合物。9.根据权利要求5或权利要求8的胶囊，其中低分子量的碳水化合物选自糖或糖醇。10.根据权利求9的胶囊，其中糖选自乳糖、葡萄糖、果糖，优选乳糖。11.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中表面活性剂是阴离子型的，优选月桂基硫酸钠。12.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中崩解剂是淀粉或淀粉衍生物，优选预凝胶化淀粉。13.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中润滑剂是硬脂酸碱土金属盐、氢化植物油或石蜡，优选硬脂酸镁。14.根据权利要求1至4任一项的胶囊，其中助流剂是胶体二氧化硅。15.根据权利要求1的能提供活性成分快速且一致释放的包含氟康唑的胶囊，其含有基于所述组合物重量计算为40-50％的氟康唑，其与基于氟康唑重量来计算为10-15％乳糖和任选的0.2-0.5％月桂基硫酸钠形成颗粒，并任选与基于组合物的重量计算为30-40％乳糖、10-15％预凝胶化淀粉、0.5-1.0％硬脂酸镁和0.1-0.5％胶体二氧化硅混合。16.制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将能生成亲水表面的试剂和任选的表面活性剂的溶液喷射到氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-双-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)苄醇]颗粒表面，将在上述方法中处理的颗粒任选与其它填充剂和助剂混合及匀化并填充到胶囊中。17.根据权利要求16的制备具有能快速且一致释放活性成分的氟康唑胶囊的方法，其特征在于将含有基于氟康唑颗粒的重量计算为5-20％能提供亲水表面的试剂和任选的0.1-1％表面活性剂的溶液喷射到占30-85％胶囊填充重量的所述颗粒表面，并将在这个-->方法中处理的颗粒任选与基于组合物的重量计算为10-60％填充剂、5-30％崩解剂、0.1-2.0％润滑剂、0.1-2.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：P费克特，J维古拉，E富尔迪加，M莱文蒂萨尼胡萨尔，I克莱博维奇，K巴洛吉尼内梅什，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]