具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物制造技术

皮下植入物，其有效成分具有有限起始释放并随后线性变化的延长释放，该植入物包括：含有分散在聚乳酸－乙醇酸（ＰＬＧＡ）共聚物聚合物基质中的有效成分的核（ｉ）和含有乳酸－乙醇酸共聚物的作为主要成分的薄膜包衣（ｉｉ），及制备该植入物的相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物专利
本专利技术涉及具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物。
技术介绍
使用含有控释药物的植入物的优点在本领域是众所周知的。许多治疗制剂能迅速地被人或哺乳类生物体代谢并排出体内，因此需要频繁给药来保持足够的治疗浓度。一些控释植入物属于“基质”类型。换句话说，有效成分被分散于由多孔或无孔类型的聚合物原料组成的基质中，其为固体或半固体，并对有效成分为可渗透的或不渗透的。基质装置是生物可降解的，即能慢慢的侵蚀，或者它们是不可降解的；在这种情况下，有效成分通过基质的壁或孔扩散。控制释放植入物的例子可以用皮下植入物来代表。这种植入物的特殊用途是用于肽的施用。例如USP 4,768,628描述了含有肽和基于乳酸的聚合物或乳酸-乙醇酸共聚物的组合物。这些组合物通过以下方法制备。将肽和(共)聚合物溶解于相同或不同的溶剂，然后混合两种溶液。随后在低温下除去溶剂，挤出所得粉末。如后继申请US 5,366,734所述，本专利技术所述的组合物同样可用于制备皮下植入物。该类型植入物的释放机制为以下方式。乳酸-乙醇酸共聚物和肽不相容，因此有效成分通过不相容的聚合物扩散。当在37℃下将这些植入物置于缓-->冲含水溶液中时，水透过并扩散到植入物中并分布在聚合物和肽之间，部分与肽水合。描述于USP 5,366,734中的，该类植入物中肽的第一个释放阶段，是由聚合物的膨胀导致的扩散阶段。当聚合物膨胀时，形成了水合肽的通道，肽从此向外扩散。当聚合物停止膨胀时，有效成分不再释放。第二个阶段由聚合物的降解产生。在该阶段中形成了基质结构中的孔和裂隙，允许仍然在基质中的水合肽的释放。用这些类型的植入物获得的最长释放时间大约是3个月。在上述的专利中描述的皮下植入物组合物的基本特性在于肽在该聚合物基质中的颗粒密度分布均一。在国际专利申请WO98/09613中，描述了一种用于制备能够释放由肽组成的有效成分的皮下植入物的方法。该方法含有下列步骤：-研磨基于乳酸-乙醇酸的共聚物；-用肽的水合泥浆处理共聚物(在实施例中描述了用一种肽盐水溶液处理共聚物的方法来代替用多肽泥浆处理)，并按比例混合以获得均一混合物；-在不超过25℃的温度下干燥所得混合物；-在70-110℃下挤出该混合物，得到用作皮下植入物的小圆柱体。上述先前申请中的皮下植入物组合物，其特征在于由于使用了有效成分的溶液，肽呈现一种均一的分布密度。即使市售的皮下植入物也具有释放这类有效成分不超过3个月的缺陷。描述于WO00/33809的皮下植入物相对于前述含有作为有效成分分散在聚乳酸-乙醇酸基质中的肽的皮下植入物，有效地改进在于可以在6个月内能释放上述的有效成分。这些植入物与以前使用的植入物的不同在于肽颗粒的尺寸极其不均匀，在1和63微米之间不等。这些植入物由特别设计了以下步骤的方法制备：-->-将具有在上述范围内变化的不均一尺寸的颗粒形式的肽、与粉状聚乳酸-乙醇酸(PLGA)干燥混合；-使用合适的溶剂将上述步骤所得的混合物湿法制粒；-干燥制粒产物，以获得到0.1至3％之间的最小含水量的残渣；-挤出上述步骤所得的混合物；-将挤出物剪切为适于皮下植入物的尺寸。与前述专利中描述的皮下植入物的区别还在于它们表现为基本上为三相而不是两相释放曲线，如以下方式所描述：纯粹通过扩散释放，通过膨胀扩散和通过聚合物降解释放。因此，该方式允许延长的释放时间。事实上，当这些植入物被置入含水介质中时，水通过聚合物基质扩散达到最接近表面的肽颗粒，并随后达到更内部的区域。植入物在约6周内基本上保持不变并且在该期限内释放约30％的肽。这种单纯扩散阶段的期限主要决定于肽颗粒大小的不均匀度水平且速度主要由PLGA基质中所含颗粒来决定。由于有效成分存在颗粒大小的差异，在第一个溶出阶段后有充足量的肽保留下来，以便能在随后的阶段中释放，也就是通过扩散，膨胀，或者通过聚合物的降解释放。前述所有类型的皮下植入物，具有主要由以下这一事实导致的缺陷，即一旦皮下植入物给药至人体，会释放高总量的有效成分(一些情况下无疑大于允许的每日最大剂量)。由此产生有效成分的立即溶解；这种现象，在随后的几天不会消失而是有时以标量级数(scalar progression)增长，称为起始“突释(burst)”。因此，在这种情况下，可以验证从该系统中释放的药物量，即使与施用的皮下植入物含有的有效成分总量相比较低，但是如果该起始突释接近或超过该类型药物的最高允许日剂量，那么在一些情况下被认为是危险的。此外，即使上述缺陷不存在于某些有效成分和某些病理中，不立即释放有效成份而是使其以更加渐进的方式释放也是有用的。需要提供一种符合上-->述需求的皮下植入物：-t＝0时不允许有效成分立即释放；-经核(i)和包衣(ii)通过扩散释放有效成分，并且有效成分通过扩散的最终释放率低于未包衣植入物，从而降低置入植入物的前几天发生的起始突释；-通过纯粹扩散释放之后，剩余量的有效成分和由此导致的释放率在有效成分释放的第二阶段较高；-可以限制由核(i)的降解引起的第二突释。在US6,022,544中描述了一种缓释植入物的包衣，其由不溶性聚合物组成，其中提到的有PLGA且其中聚乙二醇作为在不溶性聚合物中形成孔的必不可少的成分存在并因此可控制有效成分的释放。US 6,319,512描述了一种包被的皮下植入物，其中包衣含有在形成核之前形成的聚合物膜，其中所述的膜含有分子量为2000至6000Da的聚乳酸及分子量为20,000至100,000Da的基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的混合物，并且乳酸/乙醇酸的摩尔比在60∶40和40∶60之间。专利技术概述本申请现已出乎意料地发现一种克服了现有技术中皮下植入物缺陷的皮下植入物，其中有效成分分散于PLGA中。本专利技术因此提供皮下植入物，其含有：-含有至少一种分散于基本由聚乳酸-乙醇酸(PLGA)组成的聚合物基质中的有效成分的核(i)；-含有作为主要成分的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)的膜形式的包衣(ii)。使用本专利技术的皮下植入物，药物的立即溶解事实上可被降低至无有效成分释放。第一阶段的扩散率较低，因此降低了起始突释。附图简述图1A显示由Zeiss光学显微镜(型号为Stemi 2000-C)放大(150倍)的-->实施例1包衣皮下植入物之一的横截面图。图1B显示本专利技术包衣皮下植入物的有效成分体外释放的特征，其是按照实施例1描述的方法制备(并与相同的未包衣皮下植入物相比较)，其中y-轴表示有效成分的释放总量(mg)，x-轴表示天数。图2A显示由上述光学显微镜放大(300倍)的实施例2包衣皮下植入物之一的横截面照片。图2B显示本专利技术包衣皮下植入物的有效成分体外释放特征图，其是按照实施例2描述的方法制备并与相同的未包衣皮下植入物相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。图3A显示由上述光学显微镜放大(150倍)的实施例3包衣皮下植入物之一的横截面图。图3B显示本专利技术包衣皮下植入物的有效成分体外释放的特征，其是按照实施例3描述的方法制备并与相同的未包衣皮下植入物相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。图4A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例4(包衣厚度140μm)包衣皮下植入物之一的横本文档来自技高网...

【技术保护点】
皮下植入物，其含有：－核（ｉ），其含有至少一种分散于基本上由（ＰＬＧＡ）组成的聚合物基质中的有效成分；－薄膜形式的包衣（ｉｉ），其含有ＰＬＧＡ作为主要成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2003-6-26 MI2003A001299;IT 2003-6-26 MI2003A0011、皮下植入物，其含有：-核(i)，其含有至少一种分散于基本上由(PLGA)组成的聚合物基质中的有效成分；-薄膜形式的包衣(ii)，其含有PLGA作为主要成分。2、权利要求1所述的皮下植入物，其中核(i)中的有效成分选自由以下种类：肽、能够增强骨密度的有效成分、止痛-麻醉剂、用于更年期和避孕的激素治疗的类固醇激素。3、权利要求2所述的皮下植入物，其特征为当核(i)含有肽时，所述有效成分的颗粒表现为1微米至63微米之间非常不均一的尺寸。4、权利要求1-3任意一项所述的皮下植入物，其特征为核(i)中使用的PLGA优选分子量在50,000至150,000之间并且乳酸与乙醇酸的摩尔比在50∶50至95∶5之间。5、权利要求1-4任意一项所述的皮下植入物，其中包衣(ii)含有75至99.999％的PLGA，并且余量至100基本上由赋形剂和/或核(i)中相同的有效成分组成。6、根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)基本由PLGA组成。7、根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)由80％的PLGA和余量至100％的至少一种亲水性赋形剂组成。8、根据权利要求7的皮下植入物，其中所述亲水性赋形剂选自由聚乙烯吡咯烷酮，D-甘露醇及它们的混合物。9、根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)由75％的PLGA和余量至100％的与核(i)相同的有效成分组成。10、权利要求1-9任意一项所述的皮下植入物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：P莫里亚克，P玛丽昂，
申请(专利权)人：梅迪奥拉努姆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]