【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
[]本披露涉及用于将抗体-药物缀合物与rasg12c抑制剂组合施用的药物产品，该抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗her2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂被组合施用于受试者。
技术介绍
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技术介绍
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1、kras、nras和hras基因编码一组密切相关的小gtp酶蛋白kras、nras和hras(在本文中统称为ras蛋白或ras)，它们具有82％-90％的总体序列同一性。ras蛋白是信号传导途径的关键组分，传递来自细胞表面受体的信号以调节细胞增殖、存活和分化。
2、ras蛋白长度为188-189个氨基酸，并且具有分子开关的功能，在非活性gdp结合状态和活性gtp结合状态之间循环。特别地，ras蛋白具有高度保守的n-末端g结构域，该g结构域含有结合核苷酸的p-环区，以及对调节蛋白和效应蛋白相互作用重要的开关i和开关ii区。ras的最佳表征的效应物是丝氨酸/苏氨酸激酶raf，其调节丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径的活性。pi3k途径是ras下游的另一个重要的效应途径，其中i类磷酸肌醇3-激酶的p110催化亚基与ras相互作用。还描述了ras的其他效应物，包括ralgds、tiam1、plc-e和rassf1(cox等人nature reviews drug discovery[自然综述：药物发现],2014,13:828-851)。
3、ras突变经常见于癌症中，并且所有人类癌症中大约30％在kras、nras或hras基因
4、ras残基12处的甘氨酸至半胱氨酸突变(g12c突变)由密码子12处的g.c至t.a碱基颠换产生，该碱基颠换是ras基因中常见的一种突变，占癌症类型中所有kras突变的14％、所有nras突变的2％和所有hras突变的2％。g12c突变特别富集在kras突变型非小细胞肺癌中，其中大约一半携带该突变，该突变与由烟草烟雾形成的dna加合物相关联。g12c突变并非仅与肺癌相关联，并且见于其他ras突变型癌症类型，包括所有kras突变型结直肠癌的8％。
5、表现出g12c突变型ras蛋白抑制活性的化合物(rasg12c抑制剂)披露于例如wo2019/099524、wo 2019/215203、wo2020/178282、wo 2021/118877、wo 2021/245051中。已知的rasg12c抑制剂包括命名为以下的化合物：ly3537982(loxo/lilly公司)、azd4625(阿斯利康公司(astrazeneca))、amg510(索托拉西布(sotorasib)：安进公司(amgen))、mrtx849(阿达格拉西布(adagrasib)：mirati公司)、jdq443(诺华公司(novartis))、gdc-6036(基因泰克公司(genentech))、bi 1,823,911(勃林格殷格翰公司(boehringer ingelheim))、d1553(益方生物公司(inventisbio))和jnj-74699157(强生公司(johnson andjohnson))。
6、由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(adc)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(ducry,l.等人,bioconjugate chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；alley,s.c.等人,current opinionin chemical biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；damle n.k.expertopin.biol.ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；senter p.d.等人,naturebiotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；burris ha.等人,j.clin.oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。
7、包含经由接头与药物缀合的抗her2抗体的adc披露于例如wo2015/115091中。已知的adc包括恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)(t-dm1)，其由与细胞毒性微管抑制剂(dm1)共价连接的her2靶向抗体(曲妥珠单抗)和德卢替康-曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)(ds-8201)组成，其由曲妥珠单抗和依喜替康(exatecan)的衍生物组成(ogitani y.等人,clinical cancer research[临床癌症研究](2016)22(20),5097-5108；ogitani y.等人,cancer science[癌症科学](2016)107,1039-1046)。
8、德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)已经在表达her2的实体瘤(包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌)中显示出显著的临床功效。显著地，在上述适应症中，ds-8201已经在her2低肿瘤中显示出有希望的活性。然而，仍然需要鉴定ds-8201的组合伴侣以增强其治疗潜力。
9、尽管抗her2 adc如恩美曲妥珠单抗和德卢替康-曲妥珠单抗以及rasg12c抑制剂具有治疗潜力，但仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、各种抗体-药物缀合物(如包括微管抑制剂(dm1)或包括拓扑异构酶i抑制剂依喜替康的衍生物的抗her2抗体-药物缀合物，作为组分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已知rasg12c抑制剂已被证实在治疗某些癌症时表现出抗肿瘤效果。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。
2、本披露提供了药物产品，其可以通过将抗her2抗体-药物缀合物与rasg12c抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中抗her2抗体-药本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含用于组合施用的抗体-药物缀合物和RASG12C抑制剂的药物产品，其中该抗体是抗HER2抗体。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
3.根据权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，i)X是CR7并且Y是CR8，ii)X是N并且Y是CR8，或iii)X是CR7并且Y是N。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的药物产品，其中，在式(I)中，Z是O。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3a和R3b是H。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R4是H。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R6是H。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，A是苯基。
9.根据权利要求2所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂是选自以下的化合物：
10.根据权利要求2所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂是
11.根据权利要求2所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂是1-[(12aR)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6H-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮。
12.根据权利要求1所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂选自LY3537982(Loxo/Lilly公司)、AZD4625(阿斯利康公司)、索托拉西布(AMG510)、阿达格拉西布(MRTX849)、JDQ443(诺华公司)、GDC-6036(基因泰克公司)、BI 1,823,911(勃林格殷格翰公司)、D1553(益方生物公司)和JNJ-74699157(强生公司)、或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的药物产品，其中该RASG12C抑制剂为由下式表示的化合物A：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:2表示的氨基酸序列组成。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体-药物缀合物由下式表示：
20.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(DS-8201)或恩美曲妥珠单抗(T-DM1)。
21.根据权利要求20所述的药物产品，其中该抗HER2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(DS-8201)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗HER2抗体-药物缀合物和该RASG12C抑制剂的组合物，用于分别同时施用。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗HER2抗体-药物缀合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含用于组合施用的抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂的药物产品，其中该抗体是抗her2抗体。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂为由下式(i)表示的化合物：
3.根据权利要求2所述的药物产品，其中，在式(i)中，i)x是cr7并且y是cr8，ii)x是n并且y是cr8，或iii)x是cr7并且y是n。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的药物产品，其中，在式(i)中，z是o。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r3a和r3b是h。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r4是h。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r6是h。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，a是苯基。
9.根据权利要求2所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是选自以下的化合物：
10.根据权利要求2所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮。
11.根据权利要求2所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮。
12.根据权利要求1所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂选自ly3537982(loxo/lilly公司)、azd4625(阿斯利康公司)、索托拉西布(amg510)、阿达格拉西布(mrtx849)、jdq443(诺华公司)、gdc-6036(基因泰克公司)、bi 1,823,911(勃林格殷格翰公司)、d1553(益方生物公司)和jnj-74699157(强生公司)、或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂为由下式表示的化合物a：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由seq id no:3表示的氨基酸序列组成的cdrh1、由seq id no:4表示的氨基酸序列组成的cdrh2和由seq id no:5表示的氨基酸序列组成的cdrh3，该轻链包含：由seq id no:6表示的氨基酸序列组成的cdrl1、由seq id no:7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的cdrl2和由seq id no:8表示的氨基酸序列组成的cdrl3。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由seq id no:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由seq id no:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:2表示的氨基酸序列组成。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:2表示的氨基酸序列组成。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗her2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物由下式表示：
20.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)或恩美曲妥珠单抗(t-dm1)。
21.根据权利要求20所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物为德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂的组合物，用于分别同时施用。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂，用于顺序施用。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。
25.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤。
26.根据权利要求25所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。
27.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·罗斯，J·T·梅特塔尔二世，A·查克拉博蒂，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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