口服用的含甲状旁腺激素(PTH)的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了口服用的包括ＰＴＨ的药物组合物，其中当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，ＰＨＴ的体外释放被延迟至少２小时，一旦开始释放，在最多２小时内，组合物包含的总ＰＴＨ释放至少９０％ｗ／ｗ，例如至少９５％或至少９９％。组合物还可包括含钙和／或维生素Ｄ的化合物。特别地，将ＰＴＨ和含钙化合物组合施用，用于治疗或预防骨相关疾病，从而Ⅰ）施用有效量的含钙化合物以降低内源性ＰＴＨ的血浆水平；和Ⅱ）一旦内源性ＰＴＨ水平降低，即施用有效量的ＰＴＨ以获得ＰＴＨ峰浓度。这为包括骨质疏松的骨相关病症提供了潜在的治疗或预防方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服用的含甲状旁腺激素(PTH)的药物组合物专利
本专利技术涉及含甲状旁腺激素(PTH)的药物组合物，所述甲状旁腺激素(PTH)任选地与合适的含钙和/或含维生素D的化合物组合，用于预防和/或治疗其中显示骨吸收抑制剂的病症，包括患有例如骨质疏松或处于例如骨质疏松风险的患者。此外，本专利技术涉及新型药物组合物，其特别适于向胃肠道的特定部位如小肠或结肠递送诸如PTH的蛋白质/肽。将所述药物组合物设计成通过两种原理的组合延迟活性物质的释放，即用pH控制机理和/或时间控制机理的组合延迟活性物质的释放。此外，在释放延迟后，所述药物组合物被设计成相对快速地释放活性物质，以保证活性物质等待通过小肠和/或结肠的GI粘膜被吸收。专利技术背景在过去几十年中，越来越多的肽和蛋白质被用作治疗剂。不幸地是，由于这些大分子通常需通过注射给药，因而并未认识到其全部潜力。在动物和人体中，用PTH、PTH相关肽或类似物进行的研究已经证明其在增加骨生成和骨吸收中的用途，这引起了将其用于治疗骨质疏松和相关骨病症的兴趣。事实上，重组甲状旁腺激素(1-34)特立帕肽已经被食品和药物管理局(FDA)批准，用于肠胃外治疗绝经后妇女的骨质疏松和患有特发性或性腺功能减退性骨质疏松的男性，他们处于高度的骨折风险中。但是，口服施用和递送诸如PTH的肽及其衍生物和类似物对口服递送提出了巨大的挑战，仅仅因为胃肠道具有从膳食中消化蛋白质和肽的功能，即胃肠道中的主要条件能降解蛋白质和肽，因此阻止蛋白-->质和肽作为完整的蛋白质和肽被吸收。WO 02/098453(Novartis-Erfingungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H.)涉及口服施用甲状旁腺激素(PTH)和鲑降钙素的方法。5-CNAS被用作吸收促进剂。所用组合物是仅含受试物质的胶囊形式，即没有使用可药用的赋形剂。WO 03/015822(Novartis AG)涉及5-CNAC作为人甲状旁腺激素片段(hPTH)的口服递送剂。根据描述，5-CNAC在口服施用后能增强PTH的吸收。所施用的组合物是胶囊形式，仅由hPTH组成，或仅由hPTH和5-CNAC的组合组成，即没有使用可药用的赋形剂。但是，这些组合物不适合大规模生产，因此需要开发如下药物组合物：其易于大批量生产，并适于口服施用诸如PHT的肽与其它治疗和/或预防活性剂的任选组合。为此目的的合适组合的例子为PTH和钙盐的组合。近期研究已经显示，平衡剂量的PTH和分别伴随摄取(adjunct intake)的钙和/或维生素D对减少骨降解过程有积极效果，所述骨降解过程包括骨质疏松。在过去几十年中，已经出现将一些活性物质用于结肠吸收。因此，已有研究和开发致力于开发出将活性物质定位到结肠的合适递药系统。为此已提出了许多剂型，例如由Fujisawa提供的所谓时间控制爆释系统(TES)(参见例如EP-B-0210 540)。Kinget等人在J.Drug Targeting1998，6，129-149、Leopold在PSTI 1999，2，197-204和Bussemer等人在Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems 2001，18，433-455中对结肠特异性递药剂型进行了回顾。但是，用于结肠递送的已知递药系统导致在一定滞后时间后相对缓慢地释放活性物质。因此，当希望活性物质在结肠中具有相对快速的释放时，这些体系不是特别合适。对于活性物质仅在结肠的升部被-->吸收、或对蛋白水解活性敏感、或不易溶解，因此在吸收前需要大量的水/流体来溶解的情况，则在结肠中相对快速地释放活性物质是特别有利的。另一种情况是当活性物质的效果限制在一定的时间段时，或当从结肠的吸收弱于从小肠的吸收时。此外，一些活性物质的吸收发生在小肠的特定部位，即它们的吸收窗非常窄。对这些物质开发如下递药系统也是有利的：在预定的时间发生活性物质从该体系的快速释放，所述预定时间与到达能吸收活性物质的胃肠道特定部位所需的时间相对应。
技术实现思路
本专利技术涉及口服用的包括PTH的药物组合物，其中当按药典标准的溶出度试验进行测试时，PTH的体外释放延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物所含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。这种组合物适用于治疗许多骨相关疾病。尤其是将其与含钙化合物一起以如下方式施用，使得来自钙的效果迅速，而来自PTH的效果则延迟，据信这提供了合适的治疗方案。因此，在特定方面，本专利技术涉及使用甲状旁腺激素(PTH)和含钙化合物的组合来制备药物，用于治疗或预防骨相关疾病，其中：i)施用有效量的含钙化合物以降低内源性PTH的血浆水平；ii)一旦内源性PTH水平降低，就施用有效量的PTH以获得PTH的峰浓度。下面描述用于本专利技术组合物的最重要的治疗性和/或预防性活性物质。这些活性物质是甲状旁腺激素(PTH)、含钙和/或含维生素D的化合物。特别合适的是预期基本上同时施用的包括PTH和含钙化合物的组合，将其设计成在胃中释放钙(以获得相对快速的起效，即降低内源性PTH的血浆水平)，然后在小肠或结肠中延迟释放PTH(以使PTH-->能够吸收，延迟作用的快速发生，直到含钙化合物产生其对内源性PTH血浆水平的降低效果)。通过这种方式实现最有益的治疗。甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)是由84个氨基酸组成的多肽，由甲状旁腺合成和分泌。作为成骨剂/合成代谢剂，PTH可以单独使用，或与其它现有的骨质疏松药物组合使用，主要用于预防骨的进一步损失。本专利技术组合物包括PTH、其片段、类似物或衍生物(在本文中，除非另有说明，所使用的均为广义上的术语PTH，即它包括片段、类似物、衍生物、修饰物如其中一个或多个氨基酸被其它氨基酸取代，或其中一个或多个氨基酸被修饰或去除的PTH(全长，1-84)或其片段)。如下所示，除了PTH，本专利技术组合物还可以包含其它活性物质，例如：钙或者含钙和/或含维生素D的化合物、维生素D如维生素D3、适用于治疗骨降解过程的其它活性物质，或者其组合。在本文中给出用于本专利技术组合物的活性物质的合适选择。在优选实施方案中，组合物包括PTH，或包括PTH与含钙和/或含维生素D的化合物。氟化物、前列腺素E2(PGE2)和甲状旁腺激素(PTH)是显示能刺激人或实验动物骨质量增加的化合物。尽管氟化物能导致骨折率增加，PGE2可能具有有害的副反应，但似乎PTH的作用对骨具有相对特异性。PTH或其氨基末端(1-34)片段能增加骨质疏松的人、正常大鼠和犬的骨质量。对处于骨损失阶段及已确定骨质缺乏症的、去除雌激素的大鼠，PTH均能改善其骨损失(Morlet等人，Curr Pharm Des 2001；7：671-87)。通过作用于肾、肠和骨，PTH是钙稳态的主要调节剂。在肾中，PTH作用于肾单位远端小管部分内的细胞，从而增强钙在皮质位置的重吸收，阻断钠、磷酸盐和碳酸氢盐在近端小管内的重吸收。该激素还通过增强1-羟化酶的活性刺激近端小管细胞产生1，25-二羟基维生素D3。正是该强效维生素D代谢物后来在肠粘膜中促进从进食中摄取钙。-->不同组织和器官对PTH的直接响应由细胞表面膜受体调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服用的包括ＰＴＨ的药物组合物，其中，当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，ＰＴＨ的体外释放被延迟至少２小时，一旦开始释放，在最多２小时内，组合物中包含的总ＰＴＨ释放至少９０％ｗ／ｗ，例如至少９５％或至少９９％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2003-7-4 PA 2003 010351.一种口服用的包括PTH的药物组合物，其中，当在药典标准的溶出度试验中进行测试时，PTH的体外释放被延迟至少2小时，一旦开始释放，在最多2小时内，组合物中包含的总PTH释放至少90％w/w，例如至少95％或至少99％。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质进行测试时，在试验开始后2小时，组合物所含的PTH释放最多约10％w/w，例如：最多约7.5％w/w、最多约5％w/w、最多约2.5％w/w、最多约1％w/w。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其用于向小肠和/或结肠递送PTH。4.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于向空肠递送PTH。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；在60min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。6.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其用于向回肠递送PTH。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶-->出模式(于pH6.8开始后)：在2小时30min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；在3小时30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；在4小时30min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。8.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其用于向结肠递送PTH。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用pH约6.8、温度约37℃的溶出介质进行测试时，能获得下列PTH溶出模式(于pH6.8开始后)：在4小时：约20％w/w(限定0-50％w/w)；在5小时：约80％w/w(限定25-100％w/w)；在6小时：约100％w/w(限定50-100％w/w)。10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中PTH为重组PTH或源于包括人的哺乳动物的PTH，选自：全长PTH(1-84)或其氨基末端片段PTH(例如PTH1-34等)。11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括含钙化合物。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中当在体外溶出度试验中用在37℃平衡的0.1N HCl作为溶出介质进行测试时，获得下列钙溶出模式：在15min：约20％w/w(限定0-50％w/w)；在30min：约80％w/w(限定25-100％w/w)；在45min：约100％w/w(限定50-100％w/w)。13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中含钙化合物选-->自：二甘氨酸钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸马来酸钙、calcium cornate、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、calcium pidolate、硬脂酸钙和磷酸三钙。14.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括维生素D(例如维生素D3)。15.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，包括对骨相关病症有效的其它治疗性和/或预防性活性物质。16.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括吸收促进剂。17.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包括PTH稳定剂。18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，为固体剂型的形式，包括：片剂、胶囊和小药囊。19.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，为多单元剂型的形式，包括多种相同或不同的小丸或颗粒。20.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，包括一个或多个第一类单元，所述第一类单元包括PTH并具有至少如下的层状结构：i)内芯；ii)环绕内芯的时间控制层；iii)涂在时间控制层上的薄膜衣料，其中薄膜衣料基本上不溶于水，但能渗透水介质；和iv)肠溶衣料外层。-->21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，当在体外进行测试时，作为至少三次测定的平均值，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约10％w/w，在约5.0至约8.0的第二pH值时，活性物质以如下方式释放：在约0.5小时至约8小时的第一时间段内，活性物质释放不大于约10％w/w，经过该滞后时间之后，在不大于约2小时的第二时间段内，单元中所含的活性物质释放至少约50％w/w。22.如权利要求21所述的组合物，其中当在体外进行测试时，在低于约4.0的第一pH值时，活性物质从单元中的释放不大于约7.5％w/w，例如：不大于约5％w/w、不大于约2.5％w/w或不大于约1％w/w。23.如权利要求21所述的组合物，其中第一pH值低于约3.5，例如：低于约3.0、低于约2.5、低于约2.0、低于约...

【专利技术属性】
技术研发人员：利斯贝思邦勒克，卡琳勒文施泰因克里斯滕森，吉米希施斯普龙施吕特，汉内阿内特默斯格德，
申请(专利权)人：尼克麦德丹麦公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]