组合多肽、其修饰的脂质体及跨血脑屏障递送系统技术方案

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及疏水化修饰组合多肽所修饰的脂质体、小核酸药物传递系统及脑靶向递送系统。本发明专利技术要解决的技术问题是基于传统的胶质瘤等脑部疾病治疗方式效果不佳、其他给药手段侵入性大、血脑屏障影响药物在大脑聚集的技术问题。解决该技术问题的技术方案是提供了一种疏水化修饰的组合多肽、以及该组合多肽所修饰的脂质体。本发明专利技术多肽的修饰脂质体可高效地将核酸递送到细胞中；尤其是可高效地将小核酸药物通过静脉给药跨过血脑屏障，输送到中枢神经系统，增强药物在大脑中的聚集及治疗效果；同时也可增强药物跨过血脑肿瘤屏障，在脑肿瘤组织中富集，具有很好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种组合多肽、其所修饰的脂质体、以及其在制备跨血脑屏障及跨血脑肿瘤屏障递送系统中的应用。

技术介绍

1、虽然原发性脑肿瘤是一种罕见的恶性肿瘤，仅占所有癌症诊断的2％，但它们的死亡率却相当高。胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤亚型，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80％，也是最具侵袭性和致命性的，能够在中枢神经系统的任何地方发生。胶质瘤的临床预后非常差，其特点是总生存率低、复发风险高、预后差。目前关于胶质瘤的标准治疗包括手术切除及辅助放疗和化疗手段。然而，胶质瘤手术的成功很大程度上依赖于肿瘤的位置，并且完全切除肿瘤的风险往往涉及颅内出血、脑神经损伤和功能区损伤等并发症。同时，完全切除肿瘤在很多情况下是不可能的，重复手术在控制胶质瘤复发方面的效果有限。目前胶质瘤患者的中位总生存期不足15个月，5年生存率很难超过6.8％。开发针对胶质瘤的治疗药物是紧要和必要的。

2、近年来，基因疗法、免疫检查点抑制剂、car-t细胞和基于新抗原的疫苗等免疫疗法已成为胶质瘤和其他癌症的有希望的治疗选择。然而，一些客观存在的因素阻碍了它们在临床本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.组合多肽，其特征在于所述的组合多肽是由VQWRIRVAVIRK多肽(SEQ ID No.1)和HAIYPRH多肽(SEQ ID No.2)偶联而成；HAIYPRH偶联于VQWRIRVAVIRK多肽的碳端。

2.根据权利要求1所述的组合多肽，其特征在于，VQWRIRVAVIRK多肽和HAIYPRH多肽通过ACP(六氨基己酸)、Gly6(六聚甘氨酸)、PEG2(二聚乙二醇)中的至少一种作为连接子进行偶联；优选的，所述的连接子为ACP。

3.根据权利要求2所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于组合多肽VQWRIRVAVIRK-ACP-HAIYPRH的碳端酰胺化修饰为V...

【技术特征摘要】

1.组合多肽，其特征在于所述的组合多肽是由vqwrirvavirk多肽(seq id no.1)和haiyprh多肽(seq id no.2)偶联而成；haiyprh偶联于vqwrirvavirk多肽的碳端。

2.根据权利要求1所述的组合多肽，其特征在于，vqwrirvavirk多肽和haiyprh多肽通过acp(六氨基己酸)、gly6(六聚甘氨酸)、peg2(二聚乙二醇)中的至少一种作为连接子进行偶联；优选的，所述的连接子为acp。

3.根据权利要求2所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于组合多肽vqwrirvavirk-acp-haiyprh的碳端酰胺化修饰为vqwrirvavirk-acp-haiyprh-nh2。

4.根据权利要求所3述的组合多肽，其特征在于，其结构为：

5.疏水化修饰的组合多肽，其特征在于，在权利要求1～4任一项所述的组合多肽中的vqwrirvavirk肽段的氮末端偶联疏水片段而得。

6.根据权利要求5所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于所述疏水片段为甾醇类化合物或饱和直链脂肪酸或peg衍生物。

7.根据权利要求6所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于所述的甾醇类化合物为胆固醇类化合物或胆酸类化合物。

8.根据权利要求7所述的疏水化修饰多肽，其特征在于所述饱和直链脂肪酸为c6-c20中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的疏水化修饰多肽，其特征在于所述peg衍生物为1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或二棕榈酰磷酯酰乙醇胺-聚乙二醇中的至少一种。

10.根据权利要求9所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于所述的多肽的氮端与疏水片段偶联的方式为通过疏水片段上的-co-oh与多肽上的-nh2酰胺化反应生成。

11.根据权利要求4～10任一项所述的疏水化修饰多肽，其特征在于所述疏水化修饰的多肽结构为：

12.根据权利要求11所述的疏水化修饰组合多肽，其特征在于所述的多肽结构中的r为：

13.组合多肽修饰的脂质体，其特征在于为权利要求1～4任一项所述的组合多肽或者权利要求5～12任一项所述的疏水化修饰的组合多肽修饰脂质体而得。

14.根据权利要求13所述的脂质体，其特征在于所述的脂质体为阳离子脂质与辅助脂质组成。

15.根据权利要求14所述的脂质体，其特征在于组成所述脂质体的阳离子脂质为氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵、溴化三甲基十二烷基铵、溴化三甲基十四烷基铵、溴化三甲基十六烷基铵、溴化二甲基双十八烷基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油酰氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-3-羟丙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-4-羟丁基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-5-羟戊基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十六烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十八烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵、n-(2-精胺甲酰基)-n’,n’-双十八烷基甘氨酰胺、1，2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯、3β-[n-(n’，n’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇、脂质多聚-l-赖氨酸中的至少一种；

16.根据权利要求13～15任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨莉，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：