制备１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇的半合成方法技术

本发明专利技术涉及制备１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇的半合成方法。本发明专利技术公开了可用于制备具有抗肿瘤活性的紫杉烷的合成子１０－脱乙酰基－Ｎ－脱苯甲酰基－紫杉醇的制备方法和制备其的中间体。本发明专利技术也公开了从所述的式（Ｉ）化合物开始的多西他赛的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高收率和/或高质量的合成子(I)的合成方法。此外，本方法不需要 污染性或难处理的试剂如锌和氢氟酸。(VIII)6 本方法包括将2- (2， 4- 二甲氧基苯基)-3- (2_硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁唑烷甲酸(V) <formula>formula see original document page 7</formula> 与10-脱乙酰基_ 二 -7， 10-三氯乙酰基浆果赤霉素III (VI) <formula>formula see original document page 7</formula>(VI) 进行反应得到酯(VII)， \ (VII) 在将氨基和羟基官能团游离后得到合成子(I)。 式(VII)化合物是新的并且是本专利技术的另一个目标。 2R、2S的噁唑烷酸(V)或其混合物在本合成中是同等有用的，因为在噁唑啉环2位 上的手性中心在羟基和氨基官能团从中间体(VII)的游离中得到清除。换句话说，非对映 异构体之间的相对比例对合成的进行没有损害。 通过相应的碱盐的酸处理可容易地制备噁唑烷酸(V)，碱盐的制备已在WO 03/087077 Al中公开。 与其他的噁唑烷酸相比，酸(V)的特征是具有显著的稳定性；使得其可容易地进 行与合成子(VI)的酯化。 此外，在酯化之后，通过用酸处理可容易地进行在酸残基中包含的氨基和羟基官 能团的游离，而无需采用激烈的条件。 根据已知的酯化方法，通过用三氯醋酸的活化的衍生物处理将7和10位酯化而 从天然的代谢物10-脱乙酰基浆果赤霉素III制得紫杉烷合成子(VI)。优选地，在ot:左 右并使用吡啶作为溶剂，通过与三氯乙酰氯反应可获得合成子(VI)。优选地，10-脱乙酰 基-二 -7， 10-三氯乙酰基浆果赤霉素III (VI)通过硅胶色谱或相当的方法进行纯化以除 去它的相应的7和10-单-三氯乙酰基酯。所述杂质的残留量以HPLCX峰面积测定应不超 过O. 1%。 根据本专利技术，(VI)与噁唑烷酸(V)产生(VII)的酯化反应可在存在縮合剂例如二 酰亚胺如二环己基碳二亚胺和活化剂例如4- 二甲氨基-吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶的条 件下在选自下列的溶剂中进行醚例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷；酯例如乙酸乙 酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；芳香烃如苯、甲苯或邻、间、对二甲苯；或卤代的脂肪烃例如二氯 甲烷、氯仿或二氯乙烷。在二氯甲烷中在约2(TC的温度下进行酯化是特别有利的。 从酯(VII)制备合成子(I)要求从7和10位除去三氯乙酰基并从噁唑烷残基中 游离出氨基和羟基官能团。 如上文所述，通过酸处理从噁唑烷残基可容易地游离出氨基和羟基官能团。相反，通过弱碱处理，优选通过与氢氧化铵进行反应，可方便地进行三氯乙酸酯的水解。 已经观察到，如果先进行从噁唑烷残基中游离出氨基和羟基官能团，将会出现三氯乙酰基从浆果赤霉素残基向游离氨基官能团的大量迁移，接着形成三氯乙酰氨基官能团，它只有在有害于浆果赤霉素骨架的条件下才可转化为氨基官能团。因此，合成子(I)的制备首先要求除去(VII)的7和10位的三氯乙酸基以得到酯(VIII)。8 式(VIII)化合物也是新的并且是本专利技术的另一个目标。优选地，在作为溶剂的四 氢呋喃中在室温下用氢氧化铵进行处理以除去三氯乙酸基团。 通过酸处理进行的氨基和羟基官能团的游离，优选在醇溶液例如甲醇中在约20°C 下用盐酸水溶液进行。在用水稀释并用有机溶剂例如脂肪烃和卤代脂肪烃例如正己烷和二 氯甲烷除去反应副产物之后，通过将水相碱化，用有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，浓 縮以及在脂肪烃例如正己烷中沉淀分离合成子(1)。本专利技术的方法提供纯度高于98%的合 成子(I)，而不需要色谱纯化。 多西他赛可方便地从所述的中间体通过与二碳酸二叔丁酯的反应而获得，其纯度 高于99 % ，优选高于99. 4 % 。 该反应优选在溶剂例如醇(甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇)、氯代烃(二氯甲烷、氯 仿，优选二氯甲烷)或其混合物中在不存在碱的条件下进行。 该方法是方便的，因为高纯度的多西他赛可通过从适宜溶剂优选乙醇/水和/或 丙酮/烃混合物中结晶而获得，而无需麻烦的色谱纯化。使用本专利技术方法获得的多西他赛 的特征在于纯度高于99% (HPLC面积X )和7-表多西他赛和10-脱氢多西他赛的含量均 低于O. 1% (HPLC面积X )。具体实施例方式现在下列实施例中更详细地说明本专利技术。 实施例 实施例1 :10-脱乙酰基_7， 10- 二三氯乙酰基浆果赤霉素III (VI) 将10-脱乙酰基浆果赤霉素III(15g)用6.6ml三氯乙酰氯在60ml吡啶中的溶 液在0-5t:在搅拌下处理1小时。用100ml的二氯甲烷和100ml 4N的盐酸稀释该混合物。 分离各相，有机相用100ml 4N的盐酸和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。在真空中浓縮有机 相，将残余物用100ml的甲苯吸收。通过过滤收集产物(VI)并在5(TC真空干燥。将后者在 35。C溶解在CH2Cl2(80ml)中，使用800g的Kiesegel 60 Merck (洗脱剂CH2C12)通过柱色 谱纯化。合并级分(TLC :CH2C12)并通过HPLC进行检查。单7-和10-三氯乙酰基浆果赤霉 素III的总含量必须低于O. 1%。纯化的化合物(VI)在甲苯中沉淀产生(17. 8g，21. 4mmol， 660/26/B, AX纯度99%，收率:78% )。 实施例2 :2- (2， 4- 二甲氧基苯基)-3- (2_硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁唑烷甲酸，io-脱乙酰基-7，io-二-三氯乙酰基浆果赤霉素ni 13-基-酯(VII) 将10. 3g钠盐形式的(V)在100ml的水中的溶液冷却至0_5°C，并用2M的硫酸氢 钠溶液调节至pH 2-3。在(TC将反应混合物搅拌15分钟，然后加入CH2C12 (70ml)，分离两 相，水层用CH^lJlX50ml)萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(1X25ml) (360g/l) 洗涤，并用无水MgS04(3g，KF 0. 12% )干燥。在过滤后，将溶液在室温下真空浓縮至100ml。 往该黄色溶液中加入12g的(VI)，然后加入O. 175g(l. 42mmol)的二甲基氨基吡啶(DMAP)， 且在该试剂完全溶解后，加入5.88g的二环己基碳二亚胺(DCC)。在室温下搅拌反应混 合物1小时。通过TLC(乙酸乙酯/己烷l/2，通过喷雾包含H2S04(31mL)、钼酸铵(19g)、 (NH4)4Ce(S04)4 *2H20(1. 9g)、水(500mL)的溶液并在130。C加热5分钟进行检测)没有检测 到起始原料(VI)。滤除形成的二环己脲(DCU)沉淀，并用CH2Cl2(lX20mL)洗涤。将二氯 甲烷溶液蒸发至干得到24g的(VII)。 实施例3 :2- (2， 4- 二甲氧基苯基)_3_ (2-硝基苯硫基)-4 (S)-苯基_5 (R)-噁唑 烷甲酸，IO-脱乙酰基浆果赤霉素III 13-基-酯(VIII) 将24g(VI1)在100ml四氢呋喃中的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
１０－脱乙酰基－二－７，１０－三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的制备方法，通过ＨＰＬＣ确定在该１０－脱乙酰基－二－７，１０－三氯乙酰基浆果赤霉素Ⅲ中相应的７或１０单－三氯乙酰基衍生物的含量低于０．１％，所述制备方法包括将反应混合物进行硅胶色谱。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B加贝塔，A甘比尼，E邦巴尔代利，G丰塔纳，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]