【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及铜依赖的肿瘤和非酒精性脂肪肝干预领域，具体涉及一种新型共轭羟基化的黄酮类铜载体及其合成方法和应用。
技术介绍
1、在大多数有机体中，铜作为一类氧化还原活性的微量营养元素，构成了多种蛋白催化或结构辅因子，参与有机体能量生成、细胞代谢、信号转导等生物过程；有机体进化出了一套完备的生物系统以维持铜稳态。胞内铜载入可用作多种疾病治疗、干预的有力手段，如癌症处理、非酒精性脂肪肝干预等。对于癌症处理，分子载体所转运的胞内cu2+被快速还原为cu+，并与线粒体三羧酸循环中硫辛酰化修饰的二氢硫辛酸转乙酰基酶(dlat)结合，触发dlat聚集；转运进入线粒体的过量cu+也会导致铁硫簇蛋白水平下降，共同触发癌细胞“铜死亡”。对于非酒精性脂肪肝干预，分子载体所载入的胞内铜可有效激活脂代谢基因的表达，促进肝细胞脂质消化分解、抑制脂肪合成进程等，从而缓解脂肪肝疾病进程。
2、正常条件下，铜无法自由跨膜进入细胞，需使用分子载体实现胞外铜结合-胞内铜释放；目前，已发展多类铜载体分子，主要包括二硫代氨基甲酸酯类化合物、缩氨基硫脲类化合物、羟基喹啉类化合物、部分天然产物(如姜黄素、3-羟基黄酮/3-hf)。分子载体提高胞内铜水平的疾病干预策略具有以下优势：1)细胞对铜过载响应迅速，可快速杀死癌细胞或干预脂代谢；2)部分铜载体具有良好生物相容性，已在临床中得到广泛应用；3)理论上可通过不同的分子设计，调控载体铜转运性能，以适应各类应用环境；4)部分天然铜载体还具备其它生物活性，具有疾病干预的协同效应。
3、目前，发现部分天然黄
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种共轭羟基化的黄酮类铜载体。该分子载体具备铜结合-转运性能优异、生物相容性良好、毒副作用较低、制备过程简便等优势，可用作新型铜载体，高效实现肿瘤和非酒精性脂肪肝的干预。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、一种共轭羟基化的黄酮类铜载体，利用共轭羟基化衍生结构改进黄酮母体的铜配位-转运性能，由较大的芳香性共轭基团取代天然黄酮醇的部分环状结构，或替换黄酮骨架氧原子为硫原子。该共轭羟基化的黄酮类铜载体为符合式1所示结构通式的一种或几种按任意比例的混合物：
4、
5、式1中：
6、x1选自o、s等中的任意一种；
7、x2选自ch、n等中的任意一种；
8、x3选自o、s等中的任意一种；
9、r1选自-h、-oh、-och3等中的任意一种；
10、r2选自-h、-oh等中的任意一种；
11、r3选自-h、-oh、-no2、-c(ch3)3等中的任意一种；
12、r4选自-h、-och3、-cf3等中的任意一种；
13、r5选自-h、-oh等中的任意一种。
14、本专利技术的另一个目的，在于提供上述共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，包括以下三个合成路线：
15、路线一：x1＝o，x2＝n，x3＝o，r1选自-h、-oh、-och3中的任意一种，r2＝h，r3＝h，r4选自-h、-och3、-cf3中的任意一种，r5＝-oh时，合成方法包括以下步骤：
16、8-羟基喹哪啶衍生物与二氧化硒溶于1,4-二氧六环中反应，制得中间体1；中间体1和2'-羟基苯乙酮衍生物、氢氧化钠溶于无水甲醇后，缓慢滴入过氧化氢，反应获得hfc-1。该合成方法的反应路线如下：
17、
18、路线二：x1＝s，x2＝ch，x3＝o，r1选自-h、-oh、-och3中的任意一种，r2选自-h、-oh中的任意一种，r3选自-h、-oh、-no2、-c(ch3)3中的任意一种，r4＝-h，r5＝-oh时，合成方法包括以下步骤：
19、7-甲基-1-萘酚衍生物与二氧化硒溶于1，4-二氧六环反应，制得中间体ⅰ；中间体ⅰ和2'-碘苯乙酮衍生物、氢氧化钠溶于无水甲醇，制备中间体ⅱ；将中间体ⅱ、乙基黄酸钾和醋酸铜溶于无水甲醇中，再加入二氧化硒，反应获得hfc-2。该合成方法的反应路线如下：
20、
21、路线三：x1＝o，x2＝n，x3＝s，r1＝-h，r2＝-h，r3选自-h、-oh、-no2、-c(ch3)3中的任意一种，r4选自-h、-och3、-cf3中的任意一种，r5＝-h时，合成方法包括以下步骤：
22、8-羟基喹哪啶衍生物与二氧化硒溶于1，4-二氧六环反应，制得中间体a；将中间体a、2'-羟基苯乙酮和氢氧化钠溶于无水甲醇反应，然后加入碘和硫代硫酸钠溶液，制得中间体b；中间体b和劳森试剂溶于甲苯，反应获得hfc-3。该合成方法的反应路线如下：
23、
24、按上述方案，路线一的合成方法，具体步骤如下：
25、1)将8-羟基喹哪啶或其衍生物和二氧化硒按适量比例混合溶于1，4-二氧六环中，升温至100-120℃反应20-26h，减压浓缩，柱层析分离，得到中间体1；其中8-羟基喹哪啶或其衍生物与二氧化硒的摩尔比为1：(1-1.5)，溶剂1，4-二氧六环的用量为二氧化硒和8-羟基喹哪啶或其衍生物两者总质量的30-50倍；
26、2)将中间体1、2'-羟基苯乙酮衍生物和氢氧化钠混合后，溶于一定量的无水甲醇中，所得混合物70℃回流12-16h，然后冷却至室温，缓慢滴加滴加过氧化氢溶液，室温反应3-5h；反应完全后，将所得反应物倒入冰水中，用盐酸调节ph调整至中性，然后过滤，滤饼柱层析分离，得到hfc-1；其中中间体1、2'-羟基苯乙酮衍生物、氢氧化钠和过氧化氢的摩尔比为1：(1-1.5)：(4-8)：(4-8)，过氧化氢溶液的浓度一般为25-35％(计算摩尔比时以过氧化氢的有效量来计)，无水甲醇的用量优选为中间体1、2'-羟基苯乙酮衍生物和氢氧化钠三者总质量的5-10倍。
27、按上述方案，路线二的合成方法，具体步骤如下：
28、1)7-甲基-1-萘酚衍生物和二氧化硒按适量比例混合溶于1，4-二氧六环中，升温至100-120℃反应20-26h，减压浓缩，柱层析分离，得到中间体ⅰ；其中7-甲基-1-萘酚衍生物与二氧化硒的摩尔比为1：(1-1.5)，溶剂1，4-二氧六环的用量为二氧化硒和8-羟基喹哪啶或其衍生物两者总质量的30-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种共轭羟基化的黄酮类铜载体，其特征在于，所述黄酮类铜载体为符合式1所示结构通式的一种或几种按任意比例的混合物；
2.权利要求1所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于，合成路线采用以下三个路线中的任意一种，
3.根据权利要求2所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线一的合成过程包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线一的合成过程具体包括以下步骤：
5.根据权利要求2所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线二的合成过程包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线二的合成过程具体包括以下步骤：
7.根据权利要求2所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线三的合成过程包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线三的合成过程具体包括以下步骤：
9.权利要求1所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的在
...【技术特征摘要】
1.一种共轭羟基化的黄酮类铜载体，其特征在于，所述黄酮类铜载体为符合式1所示结构通式的一种或几种按任意比例的混合物；
2.权利要求1所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于，合成路线采用以下三个路线中的任意一种，
3.根据权利要求2所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线一的合成过程包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的共轭羟基化的黄酮类铜载体的合成方法，其特征在于路线一的合成过程具体包括以下步骤：
5.根据权利要求2所述的共轭羟基化的...
【专利技术属性】
技术研发人员：王凯，李享，蒋晨，杨莹，钟诗怡，赵一玫，姜军，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：
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