【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于金属基药物与纳米光疗领域，具体涉及一种表面抗体修饰的有机铂配合物的纳米粒子及其制备与肿瘤光治疗应用。
技术介绍
1、传统的肿瘤治疗手段包括：化疗、放疗和手术切除。几十年来，以顺铂（cisplatin）为代表的铂基药物在临床上取得了优异的治疗效果，被广泛用于治疗各种癌症，包括：肺癌、卵巢癌 、结直肠癌等，目前铂类药物仍然是临床的一线治疗药物。然而，铂基药物的毒副作用常受到患者的诟病，以顺铂为例，顺铂有严重的肾毒性、耳毒性和神经毒性，除此之外，长期使用铂基药物的患者体内容易产生获得性耐药。最近，有研究者尝试双化疗药物联用以治疗肿瘤，但没有证据表明双药联用的患者的生存期和生活质量会比单药的更好。
2、近年来，基于光敏剂或光热剂的光疗法已被广泛研究，并被认为是许多癌症适应症的安全治疗手段且不会产生耐药性。光疗主要包括光动力治疗和光热治疗。前者在光照下局部产生活性氧从而杀伤肿瘤细胞，主要使用的光敏剂有：卟啉及其衍生物、亚甲基蓝、ce6和孟加拉玫瑰红等；后者在光照下局部产生热来消融肿瘤细胞，主要使用的光热剂有：mxene、黑磷、金纳米粒子和吲哚菁绿等。但是，光敏剂的氧依赖性与光热剂的低光热转换效率限制了光疗的进一步应用。更重要的是，光热剂或光敏剂的低肿瘤靶向性，导致其在肿瘤部位的富集量低下，这极大地限制了光疗的治疗效果。
3、因此，将光疗引入铂基药物中被认为是一种改善其药物疗效的有利途径，但如何设计一种具备肿瘤细胞靶向的光疗铂基药物仍然是一个严峻的挑战。最近，随着纳米技术在抗肿瘤领域的不断发展，纳米技术
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种表面抗体修饰的有机铂配合物的纳米粒子及其制备与肿瘤光治疗应用，本专利技术基于纳米载药技术构建了一种具有her-2靶向的光热/光动有机铂纳米粒子，在光照下能高效产生热与单线态氧来杀死肿瘤细胞，同时暗毒性低。克服了传统铂基药物在治疗患者过程中易产生耐药性、毒副作用大的缺点。本专利技术还通过共价偶联的方法在纳米粒子表面修饰的曲妥珠单抗，赋予了其靶向肿瘤细胞表面her-2抗原的能力，改善了光疗药物在肿瘤部位富集低下的问题。
2、一类有机铂配合物，结构式包括以下三种：
3、。
4、通过修饰自由旋转基团的策略(二苯胺与三氟甲基)，有机铂配合物c2纳米粒子的光热转换效率为52.7%，有机铂配合物c3纳米粒子的光热转换效率高达62.6%，远远高于其它类似结构的光热转化效率（30-40%）。
5、上述有机铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
6、（1）先往苯甲醛衍生物中加入无机强碱，再加入苯乙酮衍生物，通过羟醛缩合反应得到中间产物1；
7、（2）将步骤（1）所得中间产物1与硝基甲烷加热回流，通过迈克尔加成反应，得到中间产物2；
8、（3）将步骤（2）所得中间产物2与醋酸铵加热回流反应后得到中间产物3；
9、（4）将苯基吡啶与k2ptcl4在氩气环境中经加热回流反应后得到铂二氯桥；
10、（5）在氩气环境中，将步骤（3）所得中间产物3与步骤（4）所得铂二氯桥在室温搅拌反应，得到有机铂配合物。
11、优选的，制备方法包括：
12、（1）根据下列反应式，将式(i)与式(ii)所示化合物在无机强碱及混合溶剂（有机溶剂与水）存在下通过羟醛缩合反应得到式(iii)所示化合物；
13、
14、所述无机碱包括氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钾。所述有机溶剂优选乙醇。
15、（2）根据下列反应式，通过迈克尔加成反应，将式(iii)所示化合物与硝基甲烷在碱和有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(iv)所示化合物；
16、
17、所述碱包括三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾；优选二乙胺。所述有机溶剂包括：乙醇、甲醇；优选甲醇。
18、（3）根据下列反应式，将式(iv)所示化合物与醋酸铵在有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(v)所示化合物；
19、
20、所述有机溶剂包括乙醇、正丁醇；优选正丁醇。
21、（4）根据下列反应式，将苯基吡啶与k2ptcl4在混合溶剂(有机溶剂与水)存在下，氩气环境中经加热回流反应后得到式(vi)所示铂二氯桥；
22、
23、所述有机溶剂优选为乙二醇二乙醚，混合溶剂的比例优选为乙二醇二乙醚 : 水=3 : 1。
24、（5）根据下列反应式，在氩气环境中，将式(v)所示化合物与式(vi)所示铂二氯桥在有机碱和有机溶剂存在下室温搅拌反应，反应结束后，根据r1、r2取代基的不同，得到c1、c2和c3所示有机铂配合物。
25、
26、所述有机溶剂优选为二氯甲烷。所述有机碱包括二乙胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)，优选三乙胺。
27、一种有机铂配合物的纳米粒子制备方法，包括：将所述有机铂配合物溶解在溶剂中，优选四氢呋喃thf中，然后在超声环境下注入含有表面活性剂的水溶液中，水浴超声5-10min，用氮气除去溶剂；透析，过滤。
28、优选的，所述表面活性剂为dspe-mpeg（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇）、solutol hs-15（聚乙二醇硬脂酸酯15）、pla-mpeg（甲氧基聚乙二醇-聚乳酸）中一种或者多种；更优选dspe-mpeg。
29、优选的，所述表面活性剂与有机铂配合物的质量比为8 : 1-4；更优选4 : 1。
30、优选的，透析采用pbs为介质用透析袋，透析袋截留分子量选用150kda，pbs的体积为需要透析溶液体积的100倍。
31、优选的，过滤所用滤头为0.22μm，过滤两次。
32、上述制备方法得到的有机铂配合物的纳米粒子。所述纳米粒子粒径均一，平均粒径为130nm左右。
33、上述有机铂配合物的纳米粒子进行表面抗体修饰的方法，包括以下步骤：
34、（s1）将曲妥珠单抗溶于缓冲液（优选pbs）中，然后加入三(2-羰基乙基)磷盐酸盐，室温反应2-4h；
35、（s2）将步骤（s1）所得溶液加入含有dspe-peg-mal（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺）的缓冲液（优选pbs溶液）中，混合均匀后，在4-8℃反应；
36、（s3）将所述有机铂配合物的纳米粒子与步骤（s2）所得溶液混合，并在4℃孵育，透析。
37、具体来说，将曲妥珠单抗在溶解在磷酸盐缓冲液(pbs)中用三(2-羰基乙基)磷盐酸盐(tcep)作为还原剂还原链间的二硫键，使巯基暴露出来，与dspe-peg-mal在pbs环境中4℃反应12~24h，收集反应后的抗体偶联表面活性剂液体，按照一定的比例将其与前一步中所制备的纳米粒子进行混合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类有机铂配合物，其特征在于，所述有机铂配合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述有机铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述有机铂配合物的纳米粒子制备方法，其特征在于，包括：将所述有机铂配合物溶解在溶剂中，然后在超声环境下注入含有表面活性剂的水溶液中，水浴超声5-10min，用氮气除去溶剂；再透析、过滤。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯15、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中一种或者多种；所述表面活性剂与有机铂配合物的质量比为8 : 1-4。
5.根据权利要求3所述制备方法得到的有机铂配合物的纳米粒子。
6.根据权利要求5所述有机铂配合物的纳米粒子进行表面抗体修饰的方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述表面抗体修饰的方法，其特征在于，所述有机铂配合物的纳米粒子、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺、曲妥珠单抗加入的摩尔比例为20-50 :4 : 1。
8.根据权利
9.权利要求8所述表面抗体修饰的有机铂配合物的纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤系统，其特征在于，所述抗肿瘤系统包括权利要求8所述表面抗体修饰的有机铂配合物的纳米粒子和光照装置；所述光照装置的光照波长为660~730nm。
...【技术特征摘要】
1.一类有机铂配合物，其特征在于，所述有机铂配合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述有机铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述有机铂配合物的纳米粒子制备方法，其特征在于，包括：将所述有机铂配合物溶解在溶剂中，然后在超声环境下注入含有表面活性剂的水溶液中，水浴超声5-10min，用氮气除去溶剂；再透析、过滤。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯15、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中一种或者多种；所述表面活性剂与有机铂配合物的质量比为8 : 1-4。
5.根据权利要求3所述制备方法得到的有机铂配合物的纳米粒子。...
【专利技术属性】
技术研发人员：支志明，倪文秀，颜镒朗，
申请(专利权)人：化学与精细化工广东省实验室，
类型：发明
国别省市：
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