用于封装和控制释放的组合物制造技术

本发明专利技术包括用于封装和控制释放客体分子（如药物）的组合物和方法。本发明专利技术的组合物包括基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的分子，其中该非共价交联的分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。该组合物的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于封装和控制释放的组合物
本专利技术涉及封装和控制释放领域。特别地，本专利技术涉及用于封装和控制释放客体分子如药物的组合物和方法。专利技术背景可以通过许多方法实现物质或材料的封装和控制释放。通常，聚合物涂层可用于包围物质或与物质形成混合物。另一种常用方法是使用具有开口或膜的宏观结构来释放物质。封装和控制释放具有广泛的应用，特别适用于控制释放药物输送领域。许多聚合物涂层通过在水存在下溶胀来控制释放。这依赖于溶胀基质的扩散机理，因而难于控制。可选择地，也可以通过腐蚀或降解聚合物使用聚合物涂层或聚合物与物质的混合物。在任一种情况下，都难于控制释放速率，因为大多数聚合物都具有高度多分散性。此外，适于药物输送聚合物的数量很有限，并且聚合物会与不同物质以相当不同和不可预测的方式相互作用。宏观结构，如渗透泵，通过将水从环境中吸进含有物质的容器中，并通过输送孔从容器中推出物质来进行控制释放。然而，这需要被制备复杂的结构，并用待输送的物质填充。在某些药物输送应用中，需要在不利环境条件下保护药物。胃肠道是一种环境例子，其会干扰药物的治疗功效。在某些环境条件下(如胃的低pH)选择性保护药物的能力，及在其他环境条件下(如小肠的中性pH)选择性和可控制地输送药物的能力，是非常需要的。-->在某些药物输送应用中，也需要改变药物释放至生物活性受体的速率(即，缓释或控制释放药物)。缓释或控制药物释放对降低剂量频率、降低副作用和提高患者适应性具有所需的效果。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供用于封装和控制释放的组合物，该组合物包括水不溶基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的主体分子，其中该主体分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。该组合物的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。在另一个方面中，本专利技术是一种微粒组合物，其包括粒子，该粒子包括水不溶基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的主体分子，其中该主体分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。该组合物的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。本专利技术可以提供一种基质，其可在某些环境条件选择性地保护药物，然后在其他环境条件下可控地输送药物。在一个方面中，当将该基质给予至动物时，其在胃的酸性环境中是稳定的，被当通过肠的非酸性环境时可能溶解。在另一个方面中，该基质可以防止药物发生酶分解。本专利技术也可以提供一种基质，其可以在粒子中有效地隔离药物分子，从而可以避免在混合剂型中的不同药物间的不利相互作用(例如，化学反应)，在单一药物成分中的不利变化(例如，Ostwald熟化或粒子生长，晶型变化)，和/或在药物和一种或多种赋形剂间的不利相互作用。在一个方面中，本专利技术的基质可以使在共存时通常不稳定的两种药物被配制成稳定的剂型。在另一个方面中，本专利技术的基质可以使在共存时通常不稳定的药物和赋形剂被配制成稳定的剂型。-->本专利技术也提供制备在某些环境条件下选择性保护药物的基质的方法，包括直接混合主体分子、客体分子和多价交联离子。下面结合本专利技术的各种示例性实施方式说明本专利技术的这些和其他特征及优点。附图简要说明图1是表明单个主体分子和单个多价阳离子的示意图。图2是表明本专利技术水不溶基质的示意图。图3是包括封装的客体分子的本专利技术水不溶基质的示意图。图4是表明在一价阳离子存在下，水不溶基质的成分的解离并释放客体分子的示意图。专利技术详细说明本专利技术提供用于封装和控制释放的组合物，该组合物包括水不溶基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的主体分子，其中该主体分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。该组合物的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。现在，惊讶地发现，某些含有多于一个羧基官能团的非聚合分子能够与多价阳离子结合，形成水不溶基质，而水不溶基质能够封装客体分子，还能够在后来可控制地释放该客体分子。尽管取决于特定的组合物及主体分子和多价阳离子的量可以有多种形态，但在图1a，图1b和图2中描述了示意性的一个实施方式。图1a和图1b示意性表明分离的主体分子100和分离的多价阳离子200。主体分子100具有芳香官能团110，其示意性地由主体分子100内的平面或薄板状区域来代表。所示的主体分子100也具有与芳香官-->能团110连接的两个羧基官能团120。多价阳离子200示意性地由椭圆形表示。图2表示水不溶基质300的一种可能排列。相邻主体分子100的芳香官能团110形成叠层主体分子。这些叠层在其羧基120和多价阳离子200之间发生相互作用，从而使叠层间发生连接。由于阳离子的多化合价，主体分子叠层可交联。如图2所示，二价阳离子能够在两个不同的主体分子100上的羧基120间产生非共价桥键。尽管没有显示，阳离子另外的化合价会在羧基120间提供另外的非共价桥键。本专利技术水不溶基质的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。客体分子600的封装示意性表明在图3中，其中每个客体分子600封装在每对主体分子100之间。尽管图3中表明客体和主体分子交叉排列，但是应该理解，所述的封装可以有更广的解释。客体分子分散在基质内，从而可以被封装。如此，客体分子将被基质有效地与外部环境隔开。例如，通常在水中可溶的客体分子可以不溶于水中，因为它被封装在水不溶基质中。同样，在酸存在下不稳定的客体分子也可被基质有效地隔离。这样，它们封装在基质中时不会分解。在一个方面中，(如图3所示)客体分子插在基质中。即，客体分子在基质内作为被主体分子包围的孤立分子，而不是作为分散在基质中的客体分子的凝聚体。如果客体和主体分子具有相似尺寸，那么这种插入可以是主体和客体分子交替插入的形式。如果客体分子基本上大于主体分子，那么几个主体分子可以包围一个客体分子。相反，如果客体分子基本上小于主体分子，那么基质的间距可以使得多于一个的客体分子封装在相邻的主体分子间。多于一种类型的客体分子可以封装在基质中。如图4所示，如果在水溶液中多价阳离子被一价阳离子500所置换，那么非共价桥键失去，因为一价阳离子将仅与一个羧基120结合。这使得主体分子100彼此解离，并释放客体分子600。客体分子的释放将取决于各种因素，包括客体分子的种类和数量，多价阳离子的种-->类和数量，主体分子的种类和数量以及基质所处的环境。上述和图1-4中的说明用于阐明本专利技术的一般性质，但应该理解的是，这些说明不意图指定精确的结合相互作用或详细的三维结构，并且这些示意图也不被认为是限制本专利技术的范围。此外，下面的说明将进一步解释本专利技术的构成和其排列。水不溶基质包括由多价阳离子非共价交联的主体分子。水不溶应该被理解成基质基本上不溶解在基本上纯的水中，如去离子水或蒸馏水。在许多情况下，当处于水溶液中时，本专利技术的基质将是沉淀物形式。在某些实施方式中，基质可以是小微粒形式，可以悬浮和/或均匀分散在水溶液中，但是这种分散体不等同于溶解。此外，在一些情况下，水溶液可以含有游离的主体分子和/或游离多价阳离子，它们溶解在水溶液中，以孤立或游离分子存在，但这些游离主体分子和/或游离多价阳离子不是本专利技术水不溶基质的形式。在某些条件下，这些基质能溶解在含阳离子水溶液中，这可从下面对客体分子的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括：一种基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的分子，其中该非共价交联的分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-31 60/491,631;US 2003-7-31 60/491,6381.一种组合物，包括：一种基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的分子，其中该非共价交联的分子是非聚合的，具有多于一个羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性。2.一种包括如权利要求1所述的组合物并用于封装和控制释放的组合物，其中所述非共价交联的分子是主体分子，该组合物的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。3.如权利要求2所述用于封装和控制释放的组合物，其中该主体分子是两性离子的。4.如权利要求2所述用于封装和控制释放的组合物，还包括客体分子。5.如权利要求4所述用于封装和控制释放的组合物，其中该客体分子是药物。6.如权利要求1所述的组合物，其中该非共价交联的分子在它们存在于多价阳离子中之前，能够在水溶液中形成Chromonic M或N相。7.如权利要求1所述的组合物，其中该非共价交联的分子具有至少部分芳香特性。8.如权利要求1所述的组合物，其中该非共价交联分子的至少一个羧基直接与芳基或杂芳基官能团相连。9.如权利要求1所述的组合物，其中大部分多价阳离子是二价-->的。10.如权利要求1所述的组合物，其中该多价阳离子选自钙、镁、锌、铝及铁。11.如权利要求1所述的组合物，其中该非共价交联的分子包括：或其中每个R2独立地选自任何供电子基、吸电子基和电子中性基团；以及R3选自取代和未取代的杂芳环和杂环，它们通过R3环中的氮原子与三嗪基团连接，及其质子互变异构体和盐。12.如权利要求11所述的组合物，其中每个R2独立地选自氢，未取代烷基，或用羟基、醚、酯、磺酸酯或卤化物官能团取代的烷基。13.如权利要求12所述的组合物，其中R3包括衍生于如下的杂芳环：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉及异喹啉。-->14.如权利要求12所述的组合物，其中R3包括衍生于吡啶或咪唑的杂芳环。15.如权利要求12所述的组合物，其中R3选自吡啶鎓-1-基、4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)吡啶鎓-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟基丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔丁基吡啶鎓-1-基及4-(2-磺乙基)吡啶鎓-1-基。16.如权利要求11所述的组合物，其中该主体分子包括：及其质子互变异构体和盐。17.如权利要求16所述的组合物，其中每个R2独立地选自氢，未取代烷基，或用羟基、醚、酯、磺酸酯或卤化物官能团取代的烷基。18.如权利要求17所述的组合物，其中R3包括衍生于如下的杂芳环：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉及异喹啉。19.如权利要求17所述的组合物，其中R3包括衍生于吡啶或咪唑的杂芳环。20.如权利要求17所述的组合物，其中R3选自吡啶鎓-1-基、4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)吡啶鎓-1--->基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟基丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔丁基吡啶鎓-1-基及4-(2-磺乙基)吡啶鎓-1-基。21.一种微粒组合物，其包括粒子，该粒子包括水不溶基质，该基质包括由多价阳离子非共价交联的主体分子，其中该主体分子是非聚合的，具有多于一个的羧基官能团，并具有至少部分芳香或杂芳香特性，该粒子的特征在于客体分子可以封装在该基质内，并且随后可释放。22.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该粒子可溶解在一价阳离子的水溶液中。23.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该粒子基本上不溶解在pH小于约5.0的溶液中。24.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该粒子的物质平均直径小于100μm。25.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该主体分子是两性离子的。26.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该主体分子具有两个羧基官能团。27.如权利要求21所述的微粒组合物，还包括客体分子。28.如权利要求27所述的微粒组合物，其中该客体分子是药物。29.如权利要求21所述的微粒组合物，其中该主体分子在它存-->在于多价阳离子中之前，...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑萨瓦尼，罗伯特A舍雷尔，金M沃格尔，丹尼斯E沃格尔，史蒂芬W斯泰因，布赖恩J加布里奥，斯特丹妮F贝尔纳特谢兹，理查德H费伯，邹伟，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]