【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
1.当前公开的主题提供了用于免疫疗法的方法和组合物。当前公开的主题涉及特异性靶向cd33的抗原识别受体(例如，嵌合抗原受体(car))、包含此类受体的细胞以及使用此类细胞进行治疗的方法。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、急性髓系白血病(aml)是美国最常见且最致命的急性白血病。在过去的四十年中，护理标准一直是化学疗法，其中最近在医疗设备中添加了cd33抗体-药物缀合物(adc)和靶向小分子。尽管有这些新的补充，但aml仍然是一种毁灭性的疾病，5年存活期低于30％。因此，迫切需要新的aml干预措施。
2、在过去的十年中，car t细胞已成为免疫疗法最有效形式中的一者。尽管许多团体已将这项技术用于经由靶向cd33来治疗aml，但仍然存在一个主要障碍：患者群体内和患者群体之间这种抗原的密度不均匀。这非常重要，因为已经证明car t细胞功效与抗原密度相关，并且抗原表面表达的减少而不是完全丧失是car t细胞免疫逃逸的机制。为了克服这个问题，膜近端表位靶向已成为增强car t细胞功效的策略，从而使得增加整体car t细胞的效力以及效应细胞识别低抗原密度变体的能力。因此，开发靶向cd33膜近端表位的car t细胞将允许增强对具有不同cd33表达的疾病的消除，包括可能缺乏膜远端结构域的剪接变体，膜远端结构域是所有目前已知抗体的靶标。
3、3.
技术实现思路
4、当前公开的主题提供了特异性靶向cd33的抗原识别受体以及包含此类靶向cd33的抗原识别受体的细胞。当前公开的主题进一步提供了该靶向cd33
5、当前公开的主题提供了一种抗原识别受体，其包含胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中该胞外抗原结合结构域与cd33特异性结合。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域是单链可变片段(scfv)。在某些实施例中，可变区定位于从n末端到c末端：vh-vl。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域是人scfv。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域是fab，该fab任选地被交联。在某些实施例中，胞外抗原结合结构域是f(ab)2。在某些实施例中，scfv、fab和f(ab)2中的一者或多者包括在具有异源序列的融合蛋白中以形成胞外抗原结合结构域。
6、在某些实施例中，重链可变区包含：
7、(a)cdr1，该cdr1包含seq id no:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:3中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
8、(b)cdr1，该cdr1包含seq id no:12中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:13中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:14中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
9、(c)cdr1，该cdr1包含seq id no:22中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:23中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:24中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
10、(d)cdr1，该cdr1包含seq id no:32中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:33中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:34中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
11、(e)cdr1，该cdr1包含seq id no:37中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:38中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:39中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
12、(f)cdr1，该cdr1包含seq id no:47中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:38中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:48中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
13、(g)cdr1，该cdr1包含seq id no:56中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:58中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
14、(h)cdr1，该cdr1包含seq id no:66中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:67中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:68中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
15、(i)cdr1，该cdr1包含seq id no:76中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:57中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:77中所示的氨基酸序列或其保守修饰；或者
16、(j)cdr1，该cdr1包含seq id no:85中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:86中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:87中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
17、在某些实施例中，重链可变区包含：
18、(a)cdr1，该cdr1包含seq id no:2中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:3中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:4中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
19、(b)cdr1，该cdr1包含seq id no:12中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:13中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:14中所示的氨基酸序列或其保守修饰；或者
20、(c)cdr1，该cdr1包含seq id no:22中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:23中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:24中所示的氨基酸序列或其保守修饰。
21、在某些实施例中，轻链可变区包含：
22、(a)cdr1，该cdr1包含seq id no:5中所示的氨基酸序列或其保守修饰，cdr2，该cdr2包含seq id no:6中所示的氨基酸序列或其保守修饰，以及cdr3，该cdr3包含seq idno:7中所示的氨基酸序列或其保守修饰；
23、(b)cdr1，该cdr1包含seq id no:15中所示本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗原识别受体，其包含胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中所述胞外抗原结合结构域与CD33特异性结合，其中所述胞外抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
2.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是单链可变片段(scFv)。
3.根据权利要求2所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是人scFv。
4.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是Fab，所述Fab任选地被交联。
5.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是F(ab)2。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的抗原识别受体，其中所述scFv、Fab和F(ab)2中的一者或多者包含在具有异源序列的融合蛋白中以形成所述胞外抗原结合结构域。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含：
9.根据权利要求1
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗原识别受体，其中
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗原识别受体，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:28、SEQID NO:35、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:88。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:35、SEQID NO:43、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:88。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:28。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:29、SEQID NO:44、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:92。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:44、SEQID NO:53、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:92。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:29。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗原识别受体，其中
19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗原识别受体，其中
20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗原识别受体，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗原识别受体，其中
22.根据权利要求1至21中任一项所述的抗原识别受体，其中
23.根据权利要求1至22中任一项所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域包含所述重链可变区与...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗原识别受体，其包含胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中所述胞外抗原结合结构域与cd33特异性结合，其中所述胞外抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
2.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是单链可变片段(scfv)。
3.根据权利要求2所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是人scfv。
4.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是fab，所述fab任选地被交联。
5.根据权利要求1所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域是f(ab)2。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的抗原识别受体，其中所述scfv、fab和f(ab)2中的一者或多者包含在具有异源序列的融合蛋白中以形成所述胞外抗原结合结构域。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗原识别受体，其中
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗原识别受体，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：seq id no:8、seq id no:18、seq id no:28、seqid no:35、seq id no:43、seq id no:52、seq id no:62、seq id no:72、seq id no:81或seq id no:88。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：seq id no:8、seq id no:18、seq id no:28、seq id no:35、seqid no:43、seq id no:52、seq id no:62、seq id no:72、seq id no:81或seq id no:88。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的抗原识别受体，其中所述重链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：seq id no:8、seq id no:18或seq id no:28。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含与以下项中所示的氨基酸序列至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源或相同的氨基酸序列：seq id no:9、seq id no:19、seq id no:29、seqid no:44、seq id no:53、seq id no:63、seq id no:73、seq id no:82、seq id no:89或seq id no:92。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：seq id no:9、seq id no:19、seq id no:29、seq id no:44、seqid no:53、seq id no:63、seq id no:73、seq id no:82、seq id no:89或seq id no:92。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的抗原识别受体，其中所述轻链可变区包含以下项中所示的氨基酸序列：seq id no:9、seq id no:19或seq id no:29。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗原识别受体，其中
19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗原识别受体，其中
20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗原识别受体，其中：
21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗原识别受体，其中
22.根据权利要求1至21中任一项所述的抗原识别受体，其中
23.根据权利要求1至22中任一项所述的抗原识别受体，其中所述胞外抗原结合结构域包含所述重链可变区与所述轻链可变区之间的接头。
24.根据权利要求23所述的抗原识别受体，其中所述接头包含以下项中所示的氨基酸序列或由以下项中所示的氨基酸序列组成：seq id no:95、seq id no:96、seq id no:97、seq id no:98、seq id no:99或seq id no:100。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的抗原识别受体，其中信号肽与所述胞外抗原结合结构域的5'末端共价接合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的抗原识别受体，其中所述跨膜结构域包含cd8多肽、cd28多肽、cd3ζ多肽、cd4多肽、4-1bb多肽、ox40多肽、icos多肽、ctla-4多肽、pd-1多肽、lag-3多肽、2b4多肽、btla多肽或其组合。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的抗原识别受体，其中所述胞内信号传导结构域包含cd3ζ多肽。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的抗原识别受体，其中所述胞内信号传导结构域进一步包含至少一个共刺激信号传导区。
29.根据权利要求28所述的抗原识别受体，其中所述至少一个共刺激信号传导区包含cd28多肽、4-1bb多肽、ox40多肽、icos多肽、dap-10多肽或其组合。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的抗原识别受体，其中所述抗原识别受体是嵌合抗原受体(car)或t细胞样融合蛋白。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的抗原识别受体，其中所述抗原识别受体是car。
32.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·丹尼安，R·J·布伦特延斯，I·C·洛伦兹，A·卡恩，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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