抗药物滥用的单个长效缓释片剂制造技术

本发明专利技术涉及包括阿片样物质和螯合催吐剂的药物剂型。当试图通过压碎、嚼碎或破坏螯合进行滥用时，会释放足量的催吐剂引发呕吐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
通过联用催吐剂的非释放制剂阻止阿片样物质滥用的方法本专利技术涉及催吐剂防止药物滥用的用途，更特别是涉及防止阿片样物质滥用的用途。多年来已知吗啡和其它的阿片样物质是非常有效的镇痛化合物。而多年来其作为滥用对象的潜在性也是已知。阿片样物质和它们的衍生物在制药工业中用做麻醉镇痛药、催眠药、镇静药、止泻药、解痉药和镇咳药。尽管公知其有成瘾作用和滥用的潜在性，但是阿片样物质由于其优异的、有效的镇痛性质而被广泛地使用。当在这里使用时，术语“阿片样物质”包括可待因、二氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、度冷丁、芬太尼、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧酚及其药学上可接受的盐、衍生物以及它们的类似物。过去，阿片样物质的滥用一般局限于在非法实验室中制造的违禁药品。直至最近药用阿片样物质的滥用还相当有限。因此，过去药用阿片样物质的制造者的行为对阿片样物质的非法滥用很少或者没有影响。但是最近趋势已经改变，药用阿片样物质的滥用已经增加。在长效释放阿片样物质剂型的情况中尤为确凿。这样的一个原因是长效释放阿片样物质剂型用于减少给药次数，这使得制备的剂型含有极大增加量的阿片样物质。因此，一片长效释放片剂可以给潜在的滥用者提供比过去的低剂量、即时释放剂型更多的阿片样物质。现有技术已经提出了通过多种技术防止药物的滥用。一种技术是向剂型中掺入催吐剂以便当摄入足够量时，使企图滥用者吐出他或她胃中的内容物，以除去可能通过胃吸收的阿片样物质或其它药物。例如，Porter的美国专利4,175,119公开了在药物组合物中包括催吐剂以减少用药过量。该专利记载了一些催吐剂，包括甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱、邻甲基吐根微碱、吐根胺、-->吐根碱、氢化吐根碱和ipecacunhic酸。其中，吐根酚碱、吐根胺、吐根微碱、甲基吐根微碱和ipecacunhic酸均存在于吐根提取物中。Porter的专利公开了在组合物中使用的各种镇痛药，包括美沙酮、度冷丁、羟考酮、盐酸氢吗啡酮、可待因和盐酸喷他佐辛。以亚临床比例将催吐化学药物作为包衣涂覆，包衣片剂含有0.25至2.0mg催吐剂，其中需要至少约21mg(11至85片剂)以诱发呕吐。因此，如果按常规处方说明服药，不会发生呕吐，当摄取过量的包衣治疗组合物时将产生呕吐。其它包括足量催吐剂以降低滥用可能性或用药过量的参考文献包括Davies等的美国专利第4,269,820号和Milionis等的美国专利第4,432,787号。专利’820公开了催吐剂与不能正常口服摄取的毒性化合物的包含物。但是，如果口服这些组合物，在组合物中催吐剂的量足够诱发呕吐以保护个人免受潜在地毒性物质的影响。专利’787专利公开了一种浓缩的引起呕吐的除草组合物及其制备方法。该参考文献记载了将催吐剂与除草剂组合物联合使用以通过呕吐的方式保护个人免受潜在地毒性物质的影响。因此如果除草剂被意外地摄取，在发生重大伤害之前它将被吐出。看来这些组合物是用于防止意外摄取潜在地危险的药物。没有一个是用于防止单个片剂的有意滥用。这些在先的片剂还可以有效地防止通过有意地摄取多个片剂而滥用药物。但是最近，滥用是以单个长效释放片剂中的活性成分的即时释放为基础。长效释放片剂在单个片剂中包括成倍剂量的活性成分(以即时释放为基础)。没有一个在先制剂具有这个问题。其它的制剂是直接阻止阿片样物质的有意滥用的片剂。这些制剂采用的方法是向剂型中掺入阿片样物质拮抗剂以使当试图滥用时，过量的“高”欣快感将被阻断。例如，Oshlack等的PCT公布第WO01/58451号提出了使用螯合的阿片样物质拮抗剂例如在片剂中包括纳曲酮以防止阿片样物质的滥用。以这样的一种方式螯合拮抗剂使得从粉碎片剂中释放的拮抗剂与从完整片剂中释放的拮抗剂的比例至少为4∶1。这样是为了消除滥用片剂的诱因。如果没有达到欣快的效果，就没有片-->剂滥用的诱因。另外的使用激动剂/拮抗剂技术给药来限制阿片样物质滥用的可能性的实例是Foss等的美国专利第6,274,591号，其涉及使用阿片样物质甲基纳曲酮和相关化合物。该方法包括在施用阿片样物质之前或同时施用该化合物以治疗与作为镇痛剂使用的阿片样物质有关的副作用。但是，口服施用阿片样物质拮抗剂的效果并不可靠。例如就纳洛酮来说，口服生物利用度很低。因此，虽然粉碎片剂并经胃肠外例如通过嗅吸法或注射摄取时纳洛酮是有效的，但如果嚼碎片剂纳洛酮就不是很有效。嚼碎长效释放片剂以破坏长效释放基质使得可立刻释放全部的阿片样物质正在成为高剂量、长效释放阿片样物质的片剂滥用的常见方式。此外，阿片样物质拮抗剂仅用于对抗阿片样物质，防止滥用者获得欣快的效果。它们不能阻止滥用者从他或她的血液中获取阿片样物质。阿片样物质拮抗剂作用的持续时间也比阿片样物质短，造成在拮抗剂消失后阿片样物质起效。最终，使用阿片样物质拮抗剂需要注意剂量，因为拮抗剂本身也是药物，如果给予太高的剂量，其具有潜在的不利的副作用，包括使阿片样物质镇痛剂丧失预期的镇痛作用。所以，考虑到长效释放阿片样物质组合物的口服滥用的增加，开发一种能够使口服滥用更加困难、更少为人所希望并且使滥用者厌恶的片剂是有益的。开发一种防止滥用者吸收阿片样物质，而不是试图抵消或阻断阿片样物质吸收的效果的方法也是有益的。本专利技术提供了这样的片剂。本专利技术涉及包括阿片样物质激动剂和螯合的不释放的催吐剂的药物剂型，其中只有当螯合被破坏，当片剂被粉碎或者被嚼碎时，有效量的催吐剂才释放。在优选的实施方案中，催吐剂是吐根提取物的成分。优选地，在持续释放制剂中包含阿片样物质，其选自由羟考酮、羟吗啡酮、吗啡、盐酸氢吗啡酮组成的组。在优选的剂型中，本专利技术提供一种药物片剂，其具有包含在第一释放基质中的作为活性药物成-->分的阿片样物质，以及具有包括掺入片剂的不释放催吐剂的第二基质。本专利技术还公开了通过在第一控释药用基质中提供易滥用的活性成分，在第二控释药用基质中提供螯合的催吐剂，当螯合或包囊被破坏时释放催吐剂来阻止药物剂型滥用的方法。在本专利技术一个优选的实施方案中，本专利技术涉及在阿片样物质片剂中作为不释放或缓释制剂的一部分的催吐剂。最优选地，在所选择的制剂中催吐剂不释放或非常缓慢释放以使如果直接服用片剂在胃中活性催吐剂不会产生的具有临床意义的催吐剂水平，不会引起呕吐或胃部不适。但是如果压碎或磨碎药剂，则释放活性催吐剂，导致呕吐，优选地呕吐出胃中的内容物。因此，根据本专利技术制备的片剂或其它剂型可阻止口服滥用，当口服滥用时产生负反应，例如滥用后的呕吐或不适。同时本专利技术涉及通过在身体吸收阿片样物质之前使滥用者排出滥用的阿片样物质来阻止口服滥用，这还有助于阻止其它类型的胃肠外滥用，例如注射或鼻内嗅吸。这样的胃肠外滥用也将引起呕吐和不适，虽然不能阻止阿片样物质的吸收，但本专利技术的片剂可提供负性增强以阻止随后的滥用。在本专利技术的片剂中，将催吐剂与阿片样物质片剂以这样一种方式组合以使得催吐剂在制剂中不能口服生物利用，但是当被压碎或磨碎时，则释放催吐剂，导致呕吐。当试图滥用阿片样物质时，该制剂可阻止阿片样物质有效的摄取和达到有意义的血浆水平，并且通过诱发呕吐产生强烈的副反应，这有助于使滥用者能适应对抗其它滥用企图。当在这里使用时，术语“片剂”指片剂、胶囊和其它固体口服剂型。本专利技术是最有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗滥用药物剂型，其包括在控释制剂中的阿片样物质和螯合的催吐剂。

【技术特征摘要】
1、一种抗滥用药物剂型，其包括在控释制剂中的阿片样物质和螯合的催吐剂。2、在具有作为活性药物成分的阿片样物质的控释药物片剂中，其改进，包括在上述片剂中包括螯合的催吐剂。3、权利要求1的剂型，其中上述螯合的催吐剂在为非释放形式。4、权利要求3的剂型，其中上述螯合的催吐剂是包封的。5、权利要求4的剂型，其中上述包封的催吐剂基本上是非释放的。6、权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：BS伽勒，A伽麦托尼，N奥瓦勒兹，
申请(专利权)人：恩德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[]