【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种蛋白降解剂，尤其涉及具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，及其合成方法和在药物中的应用。
技术介绍
1、传统小分子拮抗/抑制剂，需要小分子与蛋白长时间、足浓度结合后才能发挥药理活性，因而有较多的毒副作用，尤其是获得性耐药现象的产生，严重阻碍了小分子抑制剂的临床效果。
2、近年来蛋白靶向降解(targeted protein degradation，tpd)策略不断被深入研究，并获得突破性进展。蛋白裂解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimaeras，protac)技术是当前新药研发领域最热门的技术之一，它通过泛素-蛋白酶体系统(ups)诱导靶蛋白降解。跟传统小分子抑制剂“占据驱动”的作用模式相比，“事件驱动”的protac技术具有诸多优势，比如高活性、高选择性、催化量降解作用模式、靶向不可成药靶点等。辉瑞、诺华、罗氏、葛兰素史克、默沙东、礼来等全球制药巨头纷纷入局，截至2021年初，国外至少13个protac药物已经进入临床阶段，靶点包括ar，er，bcl-xl，irak4，stat3，btk，trk，brd9等。国内企业也奋勇向前，海思科的btk-protac小分子抗肿瘤药物hsk29116和开拓的ar降解剂gt20029均已获国家药品监督管理局受理，澳洲、美国临床试验申请正在同步进行中。本领域研究进度最快的protac是来自arvinas公司的arv-471，已经处于iii期临床研究阶段。protac基本结构及其作用机制如图2
3、在细胞内，protac可以同时与靶蛋白(protein of interest，poi)及泛素的e3连接酶结合，形成一种短暂的稳定三元复合物，并招蓦泛素，给靶蛋白打上“需要清理”的标签，使本来不能被e3酶激活的靶蛋白泛素化，进而被26s-蛋白酶体识别并降解。protac由三部分构成：靶蛋白结合配体、泛素e3连接酶识别结合基团以及连接链(linker)。研究已发现：这三部分的微小调整，都可能引起靶蛋白降解效果的明显变化。
4、protac技术取得的骄人进展是有目共睹的，但是目前在研的protac存在口服吸收及过膜性较差等问题。一方面，protac药物属于双靶点药物，分子量较大，结构复杂，药代动力学性质并不乐观，口服吸收和过膜性存在挑战；另一方面，protac靶标蛋白降解能力显著，但由于靶蛋白在正常细胞中也会表达，protac对正常组织的毒性须密切关注。此外，用于小分子药物早期筛选的lipinski“类药五原则”并不适应于protac领域。
5、astex科学家公开了一个叫做cliptac的蛋白降解技术(acs cent sci,2016,2(12):927)，是为了解决protac技术的一个难点，即口服吸收和过膜性差的问题。protac因为是双功能分子所以注定分子量较大，1000左右很常见；另外，链接两个配体通常需要一些柔性较大的分子片段，更恶化了药代性质。cliptac的设计利用了化学生物学中的一个常见生物正交反应，即反式环辛烯与四嗪的所谓反向电子需求diels-alder反应(iedda反应)。这个反应与生成三氮唑的经典点击化学反应(click reaction)类似，只有这两个官能团之间能高效率反应、而与其它活性基团没什么交叉反应，所以特异性很高，被广泛应用于体内的点击化学反应。因为这个技术将protac一分为二，所以每一部分进入细胞都比较容易；进入细胞后二部分接触会发生反应，形成protac从而降解目标蛋白。作者在细胞水平验证了这个技术，并证明所形成的protac分子因为分子量太大而在单独使用时本身不能进入细胞，但应用该技术，则可成功发挥蛋白降解作用，说明将最终protac分成二部分后透膜性大大提高。但这个概念并未受到广泛的重视，因为该cliptacs策略所使用的二个小分子前体不具有靶向性，原报道也仅仅是在细胞层面进行了研究，实际应用中体内吸收后会分布于全身，可能引发毒副作用。
6、为了成功诱导靶蛋白(poi)降解，protac平台需要同时满足多个要求。由于大多数目标蛋白质都定位在细胞内，因此第一步是确保protac能够到达poi部位，这就对其靶向性和细胞渗透性提出迫切的要求。新近发展的cliptacs、叶酸-protac及photo-protac等技术都有其独特的优势，但均未完全解决透膜性及脱靶毒性问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的不足和问题，提供一种具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，其合成方法及其在药物中的应用。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，包括a、b两部分，具有如下图(i)所示意的结构：
3、
4、其中:
5、a部分与b部分的比例为0.5～2(物质的量mol/mol)；
6、e3l是指e3连接酶配体，是可以与泛素e3连接酶有亲和性的化合物，包括但不限于von hippel-lindau(vhl),cereblon(crbn),murine double mimute 2(mdm2)和cellularinhibitors of apoptosis proteins 1(ciap1)的配体；
7、poi指的是感兴趣想要降解的目标蛋白的配体，目标蛋白一般位于细胞内，也可以位于细胞外，或细胞膜上，包括但不限于ar，er，bcl-xl，irak4，stat3，btk，trk，gpcr等；与目标蛋白相适应，poil指可以与上述目标蛋白有结合性能的化合物，包括但不限于拮抗剂、激动剂、变构位点配体；
8、t1、t2为靶向基团，是指具有体内特定组织或细胞靶向性的载体或基团，包括但不限于抗体、腺相关病毒(aav)、重组aav(raav)等基因靶向物质、脂质纳米粒(lnps)、硝基咪唑类乏氧靶向基团、叶酸类肿瘤细胞靶向基团、胆酸类肝靶向基团、唾液酸受体靶向基团，转钴胺素受体靶向基团，转铁蛋白受体靶向基团，等；
9、click1与click2成对出现，指的是可以发生广义click reaction(点击化学反应)的功能基团，包括但不限于可以发生staudinger反应的叠氮基与三价膦取代物、可以发生cuaac反应的炔基与叠氮基取代物、可以发生spaac反应的叠氮基与环辛炔取代物、可以发生iedda反应的反式环辛烯(tco)取代物与四嗪(tz)取代物、可以发生硫氟交换sufex反应的磺酰氟与醇或胺取代物，以及巯基与烯基取代物，等；近年来科学家们对生物正交化学的关注度持续增加，涌现出了其他的生物正交反应，如：硝酮-环辛炔、一氧化氮-降冰片烯、叠氮化物-氧杂降冰片二烯、异腈-四嗪、降冰片烯-四嗪、环丙烯-四嗪、四唑化合物-烯烃光引发反应、氟丁酮-炔基和四环化合物的环加成，还有氨基巯醇-氰本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分子的folate-CLIPTAC降解体系，其特征在于，包含A、B两部分：
2.如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分子的folate-CLIPTAC降解体系，其特征在于，所述的E3L的结构如下:
3.如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分子的folate-CLIPTAC降解体系，其特征在于，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分子的folate-CLIPTAC降解体系，其特征在于，为式II所示的结构：
5.一种如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分子的folate-CLIPTAC降解体系在药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐，或其混合盐。
6.一种如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成PROTAC分
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的因POI蛋白表达过多所引起的疾病为乳腺癌、白血病、皮肤癌、子宫颈癌、食管癌、肺癌、胶质瘤、阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病、亨廷顿氏病、急性痛风、关节疼痛、家族性地中海热或肝硬化。
...【技术特征摘要】
1.一种具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，其特征在于，包含a、b两部分：
2.如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，其特征在于，所述的e3l的结构如下:
3.如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，其特征在于，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系，其特征在于，为式ii所示的结构：
5.一种如权利要求1所述的具有组织靶向性并可原位生成protac分子的folate-cliptac降解体系在药学上可接受的盐，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹雪燕，全梦香，金佳澄，王尊元，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。