糖原合酶激酶-3抑制剂制造技术

公开了能够抑制ＧＳＫ－３活性的化合物、包含该化合物的药用组合物及使用该化合物治疗ＧＳＫ－３介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖原合酶激酶-3抑制剂专利
与专利技术背景本专利技术涉及用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)的新型化合物及其在调节通过GSK-3活性介导的生物病症中用途，并且更详细的说，涉及这些化合物在治疗生物病症例如II型糖尿病、神经变性紊乱和疾病及情感障碍。磷酸化蛋白底物的蛋白激酶为将细胞外事件的信号传至细胞质和细胞核的关键参与物质，并且参与涉及细胞生存及死亡的几乎所有事件包括有丝分裂、分化和细胞凋亡。由此，蛋白激酶一直是优良的药靶。然而，因为蛋白激酶活性决定细胞的良好状态，抑制其时常导致细胞死亡，所以限制了其作为药靶的用途。尽管细胞死亡对抗癌药为需要的效应，但是对多数其它治疗为主要缺陷。为蛋白激酶家族成员的糖原合酶激酶-3(GSK-3)是细胞质脯氨酸定向的丝氨酸-苏氨酸激酶，涉及胰岛素信号传导与代谢调节，也涉及Wnt信号传导与胚胎发育期间细胞命运的模式。已鉴别了该酶的两种相似同工型称为GSK-3α和GSK-3β。因为不同于其它典型的通过信号途径激活的蛋白激酶，一直认为GSK-3是蛋白激酶中良好的药靶，GSK-3通常在静止细胞中激活，并且通过激活某种信号途径例如通过胰岛素结合至其细胞表面受体而产生的信号途径减弱GSK-3活性。胰岛素受体的激活导致蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)的激活，依次导致GSK-3磷酸化从而使其失活。GSK-3的抑制可能导致糖原合成的激活。这种复杂的胰岛素信号途径通过经GSK-3自身在丝氨酸残基上磷酸化胰岛素受体底物-1负反馈调节胰岛素信号传导而进一步复杂化(Eldar-Finkelman等，1997)。-->因此，合成的GSK-3抑制剂可模拟某些激素和生长因子例如胰岛素的使用GSK-3途径的作用。在某些病理条件下，这种模式可允许绕过缺陷型受体(defective receptor)或信号传导机制的另外缺陷组分，从而使生物信号甚至在如非胰岛素依赖的II型糖尿病中信号级联放大的上游参与物质有缺陷时生效。细胞内糖原分解代谢的调节是一种关键性生物学功能，涉及一系列复杂的信号元件包括激素胰岛素。经过许多种介质，胰岛素通过增加糖原合酶(GS)合成糖原发挥其调节效应。胰岛素作用中主要事件为胰岛素受体底物(IRS-1、IRS-2)在多个酪氨酸残基上的磷酸化，其同时导致激活数个信号组分，包括PI3激酶(Myers等，1992))。相似的，糖原合酶的活性通过其磷酸化而被抑制。在II型糖尿病患者肌肉中糖原合酶活性及糖原水平显著降低(Damsbo等，1991；Nikoulina等，1997；Shulman等，1990)。一种伴随II型(非胰岛素依赖)糖尿病发病开始的最早改变为胰岛素抗性。胰岛素抗性的特征为高胰岛素血症(hyperinsulemia)和高血糖症。虽然不知道胰岛素抗性明确的分子机制，但认为是胰岛素信号传导途径下游组分的缺陷所致。糖原合酶激酶-3(GSK-3)为一种胰岛素信号传导的下游组分。已发现在完整细胞中高活性的GSK-3通过使胰岛素受体底物-1(IRS-1)丝氨酸残基磷酸化而损害胰岛素作用(Eldar-Finkelman等，1997)，且同样的，细胞中GSK-3活性增强导致糖原合酶活性的抑制(Eldar-Finkelman等，1996)。在这方面进行的另外的研究揭示出在糖尿病小鼠的附睾脂肪组织中GSK-3活性显著增强(Eldar-Finkelman等，1999)。后来测定了II型糖尿病患者骨骼肌中GSK-3活性增强(Nickoulina等，2000)。近来另外的研究进一步确定了GSK-3在糖原代谢和胰岛素信号传导中的作用(综述见，Eldar-Finkelman，2002；Grimes和Jope，2001；Woodgett，2001)，从而提示抑制GSK-3活性可代表一种提高胰岛素体内活性的方法。-->也已经考虑GSK-3为阿耳茨海默病发病机制中的重要参与物质。已鉴别GSK-3作为一种激酶磷酸化微管相关蛋白tau，tau与为阿耳茨海默病早期特征的配对螺旋丝(paired helical filaments)(PHF)的形成有关。明显的，tau的异常高度磷酸化是微管脱稳定化和PHF形成的原因。虽然事实上数种蛋白激酶均显示促进tau磷酸化，但仅发现GSK-3磷酸化直接影响tau促进微管自装配的能力(Hanger等，1992；Mandelkow等，1992；Mulot等，1994；Mulot等，1995)。在此方面GSK-3作用的进一步证据来自细胞过表达GSK-3的研究和在脑中特异性表达GSK-3的转基因小鼠。两种情况中GSK-3均导致PHF样表位tau的产生(Lucas等，2001)。GSK-3通过其在细胞凋亡中作用进一步与阿耳茨海默病相关。胰岛素是一种神经元存活因子(Barber等，2001)并通过激活PI3激酶和PKB引发其抗细胞凋亡功能(Barber等，2001)，提示被这些信号元件下调的GSK-3促进神经元凋亡。多个研究的确证实这种观点并显示在决定生死中GSK-3的关键性重要作用。而且，显示其凋亡功能不依赖于PI3激酶。在PC12细胞中GSK-3过表达导致凋亡(Pap等，1998)。在小脑颗粒神经元中激活GSK-3介导迁移和细胞死亡(Tong等，2001)。在人神经母细胞瘤SH-SYSY细胞中，GSK-3过表达促进星形孢菌素诱导的(stauroaporine-induced)细胞凋亡(Bijur等，2000)。作为GSK-3β抑制剂，Fratl的表达足以使神经元自抑制PI3激酶诱导的死亡中获救，通过该研究进一步证明了抑制GSK-3和预防细胞死亡间的关系(Crowder等，2000)。发现GSK-3也与情感障碍即双相性精神障碍和躁狂抑郁症有关。这种联系基于发现经常用于双相性精神障碍的首选情绪稳定剂锂在临床使用的治疗浓度范围内是一种GSK-3的强效且特异性的抑制剂(Klein等，1996；Stambolic等，1996；Phiel等，2001)。该发现导致开始一系列研究以确定在细胞病变中锂能否模拟GSK-3活性的丧失。事实上，已经显示锂激活糖原合成(Cheng等，1983)，稳定并蓄-->积β-联蛋白(Stambolic等，1996)，诱导非洲蟾蜍属(Xenopus)胚胎中轴复制(Klein等，1996)，并保护神经元以免死亡(Bijur等，2000)。已经发现另一种经常使用的情绪稳定剂丙戊酸也是一种有效的GSK-3抑制剂(Chen等，1999)。总而言之，这些研究表明GSK-3为锂和丙戊酸的主要体内药靶并因此在新型情感障碍疗法中具有重要意义。锂和其它GSK-3抑制剂可治疗双相性精神障碍的一种机制为其提高了经受神经递质谷氨酸诱导的异常高水平兴奋后的神经元的存活率(Nonaka等，1998)。也确信谷氨酸诱导的神经元兴奋性中毒是神经变性伴随急性伤害例如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染的主要原因。而且确信过度谷氨酸信号传导为疾病例如阿耳茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)和多发性硬化(MS)中见到的慢性神经元伤害的因素(Thomas，1995)。因此确信GSK-3抑制剂有利于治疗这些神经变性疾病及其它神经变性疾病。事实上，近来显示GSK-3活性失调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｘ、Ｙ、Ｚ和Ｗ各自独立为碳原子或氮原子；　　　　Ａ为烷基或不存在；　　　　Ｂ为具有式＊＊＊的带负电荷基团，其中Ｌ选自磷原子、硫原子、硅原子、硼原子和碳原子；Ｑ、Ｇ和Ｄ各自独立选自氧和硫；且Ｅ选自羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、硫代羰基、Ｏ－羧基、巯基、烷硫基和芳硫基或不存在；　　　　Ｄ选自氢、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、Ｏ－氨基甲酰基、Ｎ－氨基甲酰基、Ｏ－硫代氨基甲酰基、Ｎ－硫代氨基甲酰基、Ｃ－酰氨基、Ｎ－酰氨基、Ｃ－羧基、Ｏ－羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、肼、氨基烷基和疏水部分；并且　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立选自氢、孤对电子、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、Ｏ－氨基甲酰基、Ｎ－氨基甲酰基、Ｏ－硫代氨基甲酰基、Ｎ－硫代氨基甲酰基、Ｃ－酰氨基、Ｎ－酰氨基、Ｃ－羧基、Ｏ－羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼和铵离子，　　　　条件是Ｘ、Ｙ、Ｚ和Ｗ中至少一种为氮原子和／或Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中至少一种为含有至少一个氨基部分的基团，　　　　且前提条件是所述化合物不是磷酸吡哆醛。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-27 60/482,719;US 2003-12-11 60/528,4951.一种具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X、Y、Z和W各自独立为碳原子或氮原子；A为烷基或不存在；B为具有式的带负电荷基团，其中L选自磷原子、硫原子、硅原子、硼原子和碳原子；Q、G和D各自独立选自氧和硫；且E选自羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、硫代羰基、O-羧基、巯基、烷硫基和芳硫基或不存在；D选自氢、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、肼、氨基烷基和疏水部分；并且R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、孤对电子、烷基、三卤代-->烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼和铵离子，条件是X、Y、Z和W中至少一种为氮原子和/或R1、R2、R3和R4中至少一种为含有至少一个氨基部分的基团，且前提条件是所述化合物不是磷酸吡哆醛。2.权利要求1的化合物，所述化合物能够抑制GSK-3的活性。3.权利要求1的化合物，其中A为烷基。4.权利要求1的化合物，其中L为磷原子。5.权利要求4的化合物，其中Q、G和D各自为氧。6.权利要求4的化合物，其中E为羟基。7.权利要求1的化合物，其中X、Y、Z和W中至少一种为氮原子。8.权利要求7的化合物，其中X、Y、Z和W中至少两种为氮原子。9.权利要求8的化合物，其中X和Y各自为氮原子。10.权利要求8的化合物，其中Z和W各自为氮原子。11.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少两种为所述含有至少一个氨基部分的基团。12.权利要求11的化合物，其中R1和R2各自为所述含有至少一个氨基部分的基团。13.权利要求11的化合物，其中R3和R4各自为所述含有至少一个氨基部分的基团。14.权利要求1的化合物，其中D为疏水部分。-->15.权利要求14的化合物，其中所述疏水部分选自脂肪酸残基、具有4-30个碳原子的饱和亚烃基链、具有4-30个碳原子的不饱和亚烃基链、芳基、环烷基和疏水肽序列。16.权利要求15的化合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生四烯酸、亚油酸和亚麻酸。17.权利要求5的化合物，其中A为烷基，X、Y、Z和W各自为碳原子，且R3和R4中至少一种为所述含有至少一个氨基部分的基团。18.权利要求1-17的化合物，其中所述至少一个氨基部分选自胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼、脒基、脒基烷基及其任何组合。19.权利要求1-17的化合物，其中所述含有至少一个氨基部分的基团包含至少一个带正电荷基团。20.权利要求19的化合物，其中所述至少一个带正电荷基团包含铵离子。21.权利要求19的化合物，其中所述至少一个带正电荷基团具有衍生自带正电荷氨基酸的侧链的化学结构。22.权利要求21的化合物，其中所述带正电荷氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸及其任何衍生物。23.权利要求1的化合物，其中X、Y和Z各自为碳原子且W为氮原子。24.一种具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐：-->                    式I其中：X、Y、Z和W各自独立为碳原子或氮原子；A为烷基或不存在；B为具有式的带负电荷基团，其中L选自磷原子、硫原子、硅原子、硼原子和碳原子；Q、G和D各自独立选自氧和硫；且E选自羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、硫代羰基、O-羧基、巯基、烷硫基和芳硫基或不存在；D为疏水部分；并且R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、孤对电子、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、肼、氨基烷基和铵离子。25.权利要求24的化合物，所述化合物能够抑制GSK-3的活性。26.权利要求24的化合物，其中所述疏水部分选自脂肪酸残基、具有4-30个碳原子的饱和亚烃基链、具有4-30个碳原子的不饱和亚烃基链、芳基、环烷基和疏水肽序列。27.权利要求26的化合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生四烯酸、亚油酸和亚麻酸。28.权利要求24的化合物，其中A为烷基。29.权利要求24的化合物，其中L为磷原子。-->30.权利要求29的化合物，其中Q、G和D各自为氧。31.权利要求29的化合物，其中E为羟基。32.权利要求24的化合物，其中X、Y、Z和W中至少一种为氮原子。33.权利要求32的化合物，其中X、Y、Z和W中至少两种为氮原子。34.权利要求33的化合物，其中X和Y各自为氮原子。35.权利要求33的化合物，其中Z和W各自为氮原子。36.权利要求32的化合物，其中W为氮原子。37.权利要求24的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少一种为含有至少一个氨基部分的基团。38.权利要求37的化合物，其中R1、R2、R3和R4中至少两种为所述含有至少一个氨基部分的基团。39.权利要求38的化合物，其中R1和R2各自为所述含有至少一个氨基部分的基团。40.权利要求38的化合物，其中R3和R4各自为所述含有至少一个氨基部分的基团。41.权利要求30的化合物，其中A为烷基。42.权利要求41的化合物，其中X、Y、Z和W各自为碳原子。43.权利要求42的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自为氢。44.权利要求41的化合物，其中X、Y和Z各自为碳原子且W为氮原子。45.权利要求42的化合物，其中R3和R4中至少一种为含有至少一个氨基部分的基团。46.权利要求37-40及权利要求45的化合物，其中所述至少一个氨基部分选自胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼、脒基、脒基烷基及其任何组合。47.权利要求37-40及权利要求45的化合物，其中所述含有至-->少一个氨基部分的基团包含至少一个带正电荷基团。48.权利要求47的化合物，其中所述至少一个带正电荷基团包含铵离子。49.权利要求47的化合物，其中所述至少一个带正电荷基团具有衍生自带正电荷氨基酸的侧链的化学结构。50.权利要求49的化合物，其中所述带正电荷氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸及其任何衍生物。51.一种药用组合物，所述药用组合物包含作为活性成分的具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体：其中：X、Y、Z和W各自独立为碳原子或氮原子；A为烷基或不存在；B为具有式的带负电荷基团，其中L选自磷原子、硫原子、硅原子、硼原子和碳原子；Q、G和D各自独立选自氧和硫；且E选自羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、硫代羰基、O-羧基、巯基、烷硫基和芳硫基或不存在；D选自氢、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、-->O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼和疏水部分；并且R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、孤对电子、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、偶氮、氨基磺酰基、羰基、酮酯、硫代羰基、酯、醚、硫醚、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基、三卤代甲基磺酰氨基、脒基、脒基烷基、胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼和铵离子，所述化合物能够抑制GSK-3的活性。52.权利要求51的药用组合物，其中A为烷基。53.权利要求51的药用组合物，其中L为磷原子。54.权利要求53的药用组合物，其中Q、G和D各自为氧。55.权利要求54的药用组合物，其中E为羟基。56.权利要求51的药用组合物，其中X、Y、Z和W中至少一种为氮原子。57.权利要求56的药用组合物，其中X、Y、Z和W中至少两种为氮原子。58.权利要求57的药用组合物，其中X和Y各自为氮原子。59.权利要求57的药用组合物，其中Z和W各自为氮原子。60.权利要求51的药用组合物，其中D为疏水部分。61.权利要求60的药用组合物，其中所述疏水部分选自脂肪酸残基、具有4-30个碳原子的饱和亚烃基链、具有4-30个碳原子的不饱和亚烃基链、芳基、环烷基和疏水肽序列。62.权利要求61的药用组合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、-->月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生四烯酸、亚油酸和亚麻酸。63.权利要求54的药用组合物，其中A为烷基。64.权利要求63的药用组合物，其中X、Y、Z和W各自为碳原子。65.权利要求64的药用组合物，其中D、R1、R2、R3和R4各自为氢。66.权利要求64的药用组合物，其中D为烷基且R1、R2、R3和R4各自为氢。67.权利要求63的药用组合物，其中X、Y和Z各自为碳原子且W为氮原子。68.权利要求51-67的药用组合物，其中R1、R2、R3和R4中至少一种为含有至少一个氨基部分的基团。69.权利要求68的药用组合物，其中R1、R2、R3和R4中至少两种为所述含有至少一个氨基部分的基团。70.权利要求69的药用组合物，其中R1和R2各自为所述含有至少一个氨基酸部分的基团。71.权利要求69的药用组合物，其中R3和R4各自为所述含有至少一个氨基酸部分的基团。72.权利要求68-71的药用组合物，其中所述至少一个氨基部分选自胍基、胍基烷基、氨基、氨基烷基、肼、脒基、脒基烷基及其任何组合。73.权利要求68-71的药用组合物，其中所述含有至少一个氨基酸部分的基团包含至少一个带正电荷基团。74.权利要求73的药用组合物，其中所述至少一个带正电荷基团包含铵离子。75.权利要求73的药用组合物，其中所述带正电荷基团具有衍生自带正电荷氨基酸的侧链的化学结构。76.权利要求75的药用组合物，其中所述的带正电荷氨基酸选-->自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸及其任何衍生物。77.权利要求51的药用组合物，所述药用组合物被封装于包装材料中并在所述包装材料上或内印上标识，用于与GSK-3活性有关的生物病症的治疗。78.权利要求77的药用组合物，其中所述生物病症选自肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖病症、情感障碍、神经变性疾病或障碍及精神病或障碍。79.权利要求78的药用组合物，其中所述情感障碍选自单相性精神障碍及双相性精神障碍。80.权利要求79的药用组合物，其中所述单相性精神障碍为抑郁症。81.权利要求79的药用组合物，其中所述双相性精神障碍为躁狂抑郁症。82.权利要求78的药用组合物，其中所述神经变性疾病由选自脑缺血、中风、外伤性脑损伤和细菌感染的事件所致。83.权利要求78的药用组合物，其中所述神经变性疾病为慢性神经变性疾病。84.权利要求83的药用组合物，其中所述慢性神经变性疾病由选自阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)和多发性硬化的疾病所致。85.权利要求51的药用组合物，所述药用组合物进一步包含至少一种能够改变GSK-3活性的另外的活性成分。86.权利要求85的药用组合物，其中所述另外的活性成分能够抑制GSK-3的活性。87.权利要求85的药用组合物，其中所述另外的活性成分能够下调GSK-3的表达。88.一种抑制GSK-3的活性的方法，所述方法包括用抑制有效量的具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐接触表达GSK-3-->的细胞：其中：X、Y、Z和W各自独立为碳原子或氮原子；A为烷基或不存在；B为具有式的带负电荷基团，其中L选自磷原子、硫原子、硅原子、硼原子和碳原子；Q、G和D各自独立选自氧和硫；且E选自羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、硫代羰基、O-羧基、巯基、烷硫基和芳硫基或不存在；D选自氢、烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基...

【专利技术属性】
技术研发人员：H埃尔达尔芬克尔曼，
申请(专利权)人：特拉维夫大学未来科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]