有机二羧酸和其盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种有机二羧酸和其盐及其制备方法，披露了一些典型有机二羧酸盐化合物具有抗眼晶状体氧化损伤的活性，该类化合物对眼睛的刺激性小于现有治疗药物，并且相关疗效较好。上述有机二羧酸的结构式为。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，以及所述盐中一些典型化合物的抗眼晶状体氧化损伤的活性。
技术介绍
白内障是最常见的致盲眼病之一，由白内障引起的失明占全世界盲人的40%左右。随着人口老龄社会的到来，老年性白内障的发病率日渐增长，所以白内障已列入世界性常见病和多发病。虽然可以通过手术摘除已丧失视力的晶状体，换置成人工晶状体，但手术价格昂贵，且存在一定的风险。因此更多的患者在发病初期需要通过药物治疗来延缓晶状体浑浊的发展，避免视力的丧失，推迟手术时间或避免手术。已有药物苄达赖氨酸具有一定的抗白内障作用，且作为醛糖还原酶抑制剂对多糖性白内障也有一定的疗效，但该药对眼睛具有剌激性，并且相关疗效还有所欠缺，因此研发新一代的治疗白内障的药物十分必要。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术提供，该类化合物可作为治疗白内障的药物。 技术方案本专利技术设计和合成了 2-(l-苄基(或取代苄基)-lH-吲唑-3-氧基)丙二酸，其作为有机二酸与碱金属离子、铵离子或氨基酸作用，制备了一系列具有新型结构的有机丙二酸盐，目的在于使其满足抗白内障药物所需的低毒、低剌激性、水溶性好及有效抗眼晶状体氧化的活性，用于治疗人体白内障。本专利技术披露了一类具有新型结构的二羧酸及其盐，以2-(l-苄基(或取代苄基)-lH-吲唑-3-氧基)丙二酸为有机二羧酸，这类化合物的结构用式(1)表示， 式(1) 其中R是氢原子、C卜3烷基、C卜3烷氧基或卤原子，由式(1)代表的化合物简略为H2L。 当式(1)所示有机二酸与阳离子M形成盐时，可由式(2)表示， M2L 式(2) 其中，M代表一价阳离子，如Na+、 K+、 NH4+等。 当式(1)所示有机二酸与氨基酸形成盐时，可由式(3)表示， A2H2L 式(3) 其中，A代表氨基酸，如赖氨酸(包括L型赖氨酸、D型赖氨酸及由L型赖氨酸和D 型赖氨酸组成的外消旋体)、组氨酸(包括L型组氨酸、D型组氨酸及由L型组氨酸和D型 组氨酸组成的外消旋体)等。 本专利技术的另一个目的是提供式(1)所示的有机二羧酸的制备方法，通过式(4)表示的反应得到， OHXCH(C02R')2^~(C02R'>2KOHCH30(CH2)2OCH:HCI^^(COOH)2S1S2H， 式(4) 其中，X代表Cl、Br或I原子，R同式(1)中对R的定义，R'为C卜4烷基。在此类 有机二酸的合成中，l-苄基(或取代苄基)-lH-吲唑-3-醇(略为S1)在碱的存在下同 a-卤代丙二酸二酯反应，得到2-(l-苄基(或取代苄基)-lH-吲唑-3-氧基)丙二酸二酯 (略为S2)，然后，该酯在碱性条件下水解，经酸化后得到相应的有机二酸(H2L)。 具体的合成工艺为1. 0摩尔份的Sl，在2. 5摩尔份碳酸钾的存在下，在乙二醇二 甲醚的溶剂中同1. 2摩尔份的XCH(C02R' )2回流反应得到S2，然后在氢氧化钾(或氢氧化 钠)溶液中回流水解，用稀盐酸酸化到PH约为2，得到H2L。 将式(1)所示的有机二酸(H2L)与相应的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，反应 得到式(2)所示的盐(M2L);将式(1)所示的有机二酸与相应的氨基酸，如赖氨酸(包括L 型赖氨酸、D型赖氨酸及由L型赖氨酸和D型赖氨酸组成的外消旋体)、组氨酸(包括L型 组氨酸、D型组氨酸及由L型组氨酸和D型组氨酸组成的外消旋体)或其它氨基酸等，反应 得到式(3)所示的盐(A2H2L)。 本专利技术所制备的化合物的结构已被不同的分析方法诸如红外光谱、质子核磁共振 光谱、有机质谱或电喷雾质谱确证。 有益效果本专利技术提供了一种，披露了一些典型 有机二羧酸盐化合物具有抗眼晶状体氧化损伤的活性，该类化合物对眼睛的剌激性小于现 有治疗药物，并且相关疗效较好。具体实施例方式本专利技术由下述实施例得到进一步的说明，但这些说明并不是限制本专利技术。 实施例1. 2-(l-苄基(或取代苄基)-lH-吲唑-3-氧基)丙二酸酯的制备 在250mL三颈瓶中加入12g(0. 090mol) 3_羟基-吲唑(百灵威公司)，3. 94g(0. 098mol)氢氧化钠，90mL水，40°C下搅拌10min，滴加0. 090mol节氯(或取代节 氯)，在7(TC反应2h，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，得1-苄基(或取代苄基)-lH-吲 唑-3-醇。 在lOOmL的四颈瓶中，加入40mL乙二醇二甲醚溶剂，再加入1-苄基(或取代苄 基)-lH-喷唑-3-醇(10. 5mmo1)和3.6g(26. lmmol)的碳酸钾混合。所得混合液室温下搅 拌10min，滴加3.0g(12.6mmo1)的溴代丙二酸二乙酯(百灵威公司)，然后加热回流4h，反 应液由黄色变成红棕色，过滤。将滤液浓縮，柱层析(展开剂石油醚(60-90°C ):乙酸乙 酯=1 : l)，可分别得到产物如下 (1)2-(l-苄基-lH-吲唑-3-氧基)丙二酸二乙酯(S2-l) 收率39% IR(KBr， cm—1) :2981 (m) ， 1768 (s) ， 1748 (s) ， 1619 (m) ， 1235 (s) ， 744 (m) EI-MS :382 丄HNMR(500MHz，CDCl3) ， S (ppm) :1. 29 1. 33 (t， 6H， CH2CH3) ， 4. 29 4. 33 (dd， 4H， CH2CH3) ， 5. 34 (s ， 2H， CH2C6H5) ，5.77(s，lH，CH (C00H) 2) ， 7. 08 7. 83 (m， 9H， 2Ar) (2)2-丙二酸二乙酯(S2-2) 收率29% IR(KBr， cm—1) :2985 (w) ， 1764 (s) ， 1743 (s) ， 1617 (m) ， 1225 (s) ， 749 (m) EI-MS :396 丄匪R (500MHz ， CDC13) ， S (ppm) :1.28 1.31(t，6H， CH2CH3) ， 2. 40 (s， 3H， CH2C6H4CH3) ， 4. 29 4. 33(dd，4H， CH2CH3) ， 5. 36(s，2H， CH2C6H4CH3) ， 5. 79(s， 1H， CH(C00H)2)， 7. 02 7. 80(m，8H，2Ar) (3)2-丙二酸二乙酯(S2-3) 收率56% IR(KBr， cm—1) :2983 (w) ， 1767 (s) ， 1748 (s) ， 1618 (m) ， 1253 (s) ， 745 (m) EI-MS :400 丄HNMR (500MHz ， CDC13) ， S (ppm) :1. 28 1. 33 (t， 6H， CH2CH3) ， 4. 27 4. 34 (dd， 4H， CH2CH3) ， 5. 33 (s ， 2H， CH2C6H4F) ， 5. 76 (s ， 1H， CH (COOH) 2) ， 6. 80 7. 83 (m， 8H， 2Ar) (4)2-丙二酸二乙酯(S2-4) 收率51% IR(KBr，cm—0 :2984 (m) ， 1735 (s) ， 1619 (w) ， 1247 (s) ， 747 (m) ESI-MS :439 + 丄HNMR (50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含有有机二羧酸基团的化合物，该化合物简略为Ｈ↓［２］Ｌ，其结构通式如下表示：　　＊＊＊　　其中Ｒ为氢原子、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基或卤原子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，沈宏，张银娣，沈建平，朱延勤，冯鲁中，吴建伟，陈德康，
申请(专利权)人：东南大学，南京医科大学，浙江莎普爱思药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]