【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于化学制药领域，涉及工业大规模制备替莫唑胺的改进方法，其中涉及使用n-甲基氨基甲酰基咪唑(nmci)i型制备关键中间体5-氨基-n1-咪唑-1,4-二甲酰胺(氨基甲酰基-aica)。另外，本专利技术涉及用于制备nmci i型的方法。nmci i型和替莫唑胺通过结晶纯化，而无需使用色谱柱或连续提取。
技术介绍
1、替莫唑胺，化学上称作8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑[5,1-d]-1,2,3,5-四氮嗪-4(3h)-酮，由结构式i表示：
2、
3、替莫唑胺是一种具有抗肿瘤活性的药物，首次记载于专利us5260291中。
4、文献中报道了几种替莫唑胺的合成路线。文件us5260291描述了方案1表示的方法，其包括2个步骤：i)在酸性介质中，使5-氨基咪唑-4-甲酰胺(aica)与亚硝酸钠(nano2)发生重氮化反应，以获得中间体重氮盐；ii)使重氮盐与异氰酸甲酯(menco)发生环化反应，以获得替莫唑胺。
5、方案1
6、
7、虽然这种方法代表了定量环化的优异示...
【技术保护点】
1.一种用于制备替莫唑胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，可由AICA盐酸盐与20％的碳酸钠水性溶液的反应来获得AICA。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过包括以下步骤的方法来获得处于结晶形式I的中间体N-甲基氨基甲酰基咪唑(NMCI)：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的极性非质子有机溶剂为乙腈或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的碱金属亚硝酸盐为以固体形式添加到所述反应介质中的亚硝酸钠。
6.根...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备替莫唑胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，可由aica盐酸盐与20％的碳酸钠水性溶液的反应来获得aica。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过包括以下步骤的方法来获得处于结晶形式i的中间体n-甲基氨基甲酰基咪唑(nmci)：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的极性非质子有机溶剂为乙腈或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的碱金属亚硝酸盐为以固体形式添加到所述反应介质中的亚硝酸钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的酸为酒石酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，氨基甲酰基-aica与水的重量/体积比为1：5w/v，所述重氮化反应的温度在5℃下保持4小时，且所述环化反应的温度在30℃下保持5小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中的悬浮液用30％至35％的盐酸来酸化。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述通过结晶纯化替莫唑胺包括：在60℃下，将替莫唑胺溶解在经预热的二甲亚砜中，过滤除去固体残余物，向所得到的滤液中缓慢添加乙酸乙酯，并冷却结晶、过滤、用乙酸乙酯洗涤所得到的晶体并干燥以得到经纯化的替莫唑胺，其中替莫唑胺(粗)与二甲亚砜的w/v比为1：10，替莫唑胺(粗)与乙酸乙酯的w/v比为1：4，并且二甲亚砜与乙酸乙酯的v/v比为1：(0.4-0.5)；其中经纯化的替莫唑胺的x-射线粉末衍射谱包括以2θ°±0.2表示的，在7.34、8.61、10.75、12.78、13.07、13.98、14.62、16.01、16.69、17.72、18.91、19.37、20.13、20.68、21.41、22.84、23.75、24.38、24.99、25.56、26.28、28.07、28.58、29.43和30.97处的特征峰。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：将步骤(c)中得到的经纯化的替莫唑胺悬浮在乙腈和水(3：1)中，在55℃和60℃之间加热，冷却以提供替莫唑胺iii型的步骤，所述替莫唑胺iii型的x-射线粉末衍射谱包括以2θ°±0.2表示的，在5.5、10.9、13.3、14.2、14.7、16.3、16.8、18.0、19.1、19.6、20.7、21.5、23.8、25.2、26.2、26.5、27.2、27.8、28.8、29.8和30.3处的特征峰。
11...
【专利技术属性】
技术研发人员：O·D·C·帕切科，V·德西奥，M·马索尼，马塞洛·塞卡托，
申请(专利权)人：克里斯泰利亚化学药物产品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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