【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本申请涉及化合物、药物组合物、其制备方法及其在人类和其他动物中用于治疗、预防或管理包括过度增殖病症(诸如癌症)的疾病和病况中的用途。
技术实现思路
1、本专利技术涉及新型化合物(或“缀合物”)，其包含具有活性组分的一个或多个分子的一种或多种结合剂分子或其衍生物，其中所述活性组分是六环细胞毒性或细胞抑制配体(例如，拓扑异构酶抑制剂)，其经由本文所述和定义的连接体肽el缀合至一种多种结合剂分子(例如，整联蛋白结合剂(例如，αvβ3整联蛋白结合剂))，以及其制备方法，其用于治疗和/或预防病症，特别是过度增殖病症的用途。
2、本专利技术描述了具有小分子结合剂的缀合物，其在通过肿瘤微环境(tme)中存在的酶切割后在tme中在细胞外释放药物。本文描述的化合物可以包含经由酶促可切割连接体和/或聚合连接体缀合的小分子结合剂(例如，细胞毒性或细胞抑制配体和整联蛋白结合剂)，在一些实施方案中，其保留在酸性tme中。
3、为了增加本文所述的毒簇的治疗窗口，并实现此类有效的...
【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其包含经由连接体缀合至一个或多个整联蛋白结合剂(IN)的六环细胞毒性或细胞抑制配体(CT)。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是酶促可切割的。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有由式(A)或式(C)表示的结构：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物被中性粒细胞弹性蛋白酶切割。
5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中EL是以下式的酶促可切割的肽连接体：L-Asp-L-Pr...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其包含经由连接体缀合至一个或多个整联蛋白结合剂(in)的六环细胞毒性或细胞抑制配体(ct)。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接体是酶促可切割的。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有由式(a)或式(c)表示的结构：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物被中性粒细胞弹性蛋白酶切割。
5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中el是以下式的酶促可切割的肽连接体：l-asp-l-pro-l-ala、l-asn-l-pro-l-ala、l-asp-l-pro-l-val、l-asn-l-pro-l-val、-gly-l-pro-l-val-、l-ala-l-pro-l-val-、l-nva-l-pro-l-val-、l-his-l-pro-l-val-、l-asp-l-pro-l-ile、l-asn-l-pro-l-ile、-gly-l-pro-l-ile-、l-ala-l-pro-l-ile-、l-nva-l-pro-l-ile-、l-his-l-pro-l-ile-、l-asp-l-pro-l-leu、l-asn-l-pro-l-leu、-gly-l-pro-l-leu-、l-ala-l-pro-l-leu-、l-nva-l-pro-l-leu-或l-his-l-pro-l-leu-。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(i-a)或式(i-c)的结构：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中in在每个例子中是非肽整联蛋白结合剂。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中in在每个例子中是小分子整联蛋白结合部分。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中in在每个例子中是αvβ3整联蛋白结合剂。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中in在每个例子中具有结构：
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其具有式(ii-a)或式(ii-c)的结构：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中ct是：
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其具有式(iii-a)、式(iii-c)、式(iv-a)或式(iv-c)的结构：
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其中l1、l2、l3和l5中的每一个独立地是取代的或未取代的c1-60烷基或1-60杂烷基，其任选地被各自独立地选自以下项的一个或多个基团取代或中断：-c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)n(ch3)-、-c(o)o-、-nh-、-n(ch3)-、-nhc(o)-、-n(ch3)c(o)-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)2nh-、-nhs(o)2nhc(o)-、-nhs(o)2nhc(o)o-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nh-、-s(o)2nhc(o)-、-s(o)2nhc(o)nh-、-s(o)2nhc(o)o-、杂环基和杂芳基；或其任意组合。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中：
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中：
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中：
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中ct是：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中ct是：
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其为：
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其为：
22.一种式(x)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物：
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其中xc是键、(-l-asn-)或(-l-ala)-(l-n-me-ala)-(l-asn-)。
24.如权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物；其为：
25.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其立体异构体的混合物，其为：
26.一种药物组合物，其包...
【专利技术属性】
技术研发人员：HG·勒珍，B·斯特尔特路德维格，马雷克·维德曼，AS·雷布斯托克，约翰尼斯·科布贝林，哈维·王，
申请(专利权)人：文赛克斯制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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