一种药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球及其制备方法技术

一种药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球的制备方法，该方法包含 有以下步骤：a.提供药物洗脱冠脉支架专用的药物，并将该药物洗 脱冠脉支架专用的药物溶入溶剂中，形成药物溶液；b.提供囊壁材 料，并将该囊壁材料溶入溶剂中，形成囊壁材料溶液；c.将所述的 药物溶液和囊壁材料溶液充分搅拌均匀形成药物和囊壁材料混合溶 液，并通过高速搅拌、超声乳化而得到微球；d.该微球经离心分离 后，使用蒸馏水洗涤到中性，再进行干燥后即得所述的包囊药物微球。 即得本发明专利技术所述的药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球，该球形化的包 囊药物微球包含有天然多糖和聚糖类生物材料，从而避免上述现有技 术中存在的诸多不足。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗心血管疾病的医疗技术，更具体而言涉及一种药物洗脱冠脉支架(DES)的包嚢药物微球及其制备方法。
技术介绍
药物洗脱冠脉支架，简称药物洗脱支架，经大量临床使用，结果 表明其在治疗冠心病(冠脉狭窄)方面疗效是确定的，它可显著减 少支架术后内膜过度增生和晚期冠脉管腔丢失，从而降低节段内冠脉 再狭窄及靶病变再次血运重建率(TLR)，其最终减少严重以及不良事 件(MACE)的发生率，使其成为国内外目前治疗冠脉狭窄的冠心病主 要手段之一。但随着DES的广泛应用，DES的安全性，特别是迟发晚期 支架内血栓形成(LAST: Late Stent Thrombosis) —直是众多学者和临 床医生关注的问题之一，其中，对于LAST定义一般是指支架术后一年 后出现的血栓形成。在大量临床研究中发现，与金属棵支架(BMS)相比，DES术后 新生内膜面积及内皮化的支架支柱比率显著降低。统计学资料表明 BMS术后2个月有84%以上的支架支柱可被新生内皮覆盖，而DES术后2 个月仅仅有45%的支架支柱被新生内皮覆盖，并且这种内皮化不完全的 状态可延续至术后40个月以上。通常，组成DES的三大要素是(1)药物的输送平台-不同材质 和不同结构的金属支架或非金属支架(目前尚未用于临床)。(2)药 物的储仓，即能携带药物，并在体内可以緩慢释放药物的多聚物[即 高聚物Polymer],目前使用的有PEG (聚乙二醇)，PLA(聚乳酸)， PCL(聚已内酯)，PBMA (聚曱基丙烯酸丁脂)，PEMA(聚曱基丙 烯酸乙酯)，PEVA (聚乙烯乙酸乙烯脂)，PU (聚氨月旨)，SIR (有 机硅橡胶)，PVP (聚乙烯基吡咯烷酮)及PC (聚磷酸胆碱)等。有4的随药物洗脱(释放)而降解，有的不能降解而长期附在支架上。(3) 药物目前进入临床应用的主要有两大类 一类是免疫抑制药，例如 雷帕霉素及其4汙生物(tacrolimus FK 506,和everolimus， ABT578以及 霉酚酸)；另一类是抗增殖药例如紫杉醇，防线菌素D,酪氨酸激酶抑 制药，血管肽素，Bastimastac,C-myc反译单核苷酸，基底膜蛋白多糖和 合成型CDK抑制药Flaropiridol。它们当中，雷帕霉素和紫杉醇已有商品 进入市场。此外，正在研究的药物有酪氨酸激酶受体抑制药，抗炎药 (例如皮质激素-地塞米松)以及具有抗氧化作用的维生素，他汀类调 脂药等。目前采用现有技术制造的DES已得到广泛的使用，如已被美国FDA 批准上市，并在国外、国内临床中广泛应用的是美国强生公司(Cordis) 的BX VelocityTM雷帕霉素洗脱支架。所使用的药物是雷帕霉素 .(Sirolimus,商品名为Rapamusyon)这是类大环内脂类药物，化学结 构与环孢菌素A, FK506相似，该类药具有抗菌与抗细胞增殖的作用。 该类药物，目前在临床上主要用于预防器官移植时所引起的排异反应， 作用机理是阻止细胞从G1期到S期的转变，阻断T细胞的繁殖，从而阻 止mRNA转录和PCNA繁殖。另 一个DES的实例也是被美国FDA批准上市，并在临床中使用的是 美国波士顿科学公司生产的紫杉醇洗脱支架TAXUS，与雷帕霉素不同 的是，紫杉醇是从太平洋紫杉树中提炼出来的，有20个碳原子为骨架 的二帖类化合物，是类天然抗癌药物。其作用机理是阻止细胞的有丝 分裂，稳定微管，阻止细胞的迁移和信号的传递，在体内外研究中它 都显示了下述功能阻止新生内膜的增生，阻止平滑肌细胞的繁殖与 迁移。前述临床中使用的现有DES中，药物是分散在多聚物中，而多聚物 被采用各种方法牢固地涂覆在支架表面上。多聚物若是不能降解型的， 则在药物被释放完后仍然牢固地覆盖在支架表面；而多聚物若是可降 解型的，则在药物被释放的同时逐渐地呈低分子量物(碎片)进入血 液而纟皮消除。在临床中DES是非常受欢迎和有效的，正因为如此，它的不足之处 才引起临床医生和医疗器械生产制造商的极大关注，主要不足是指 LAST及晚期支架贴壁(血管内壁)不良问题。国际著名心血管专家， 美国Vermani教授从病理学角度指出，在LAST诸因素中，多聚物的存 在与支架内皮化延迟，晚期支架贴壁不良，以及多聚物引发的高致敏 性(可降解的多聚物在降解中生成的物质引起的)和炎症反应等都有 着直接的关系。综上所述，作为优良的DES的基本条件是冠脉支架上必需有能鲨 叠的药物，以防止在治疗冠脉狭窄部分时，支架扩张撑开原来因病变 而狭窄的血管内膜，使损伤血管内膜的应急反应产生内膜增生。而最 理想的状态是在支架上附有可防止支架术中引起操作的冠脉内膜过度 增生药物，在该药物起到防止内膜过度增生作用的同时，又不阻碍在 置入的支架表面上内膜正常爬生，形成支架表面血管内膜化。简而言之，现有的药物洗脱冠脉支架DES普遍采用的方案是在支 架基体表层涂覆有多聚物层，该多聚物上包含有药物。这种方案在使 用时普遍存在以下问题1、这种涂覆多聚物层的DES具有较差的生物 相容性能，在血管内较长时间容易产生血栓；2、仅仅在支架基体的表 层设置有多聚物层，很难在较长时间内緩緩释放药物，而释放完药物 后的支架基体(或者带有多聚物层的支架基体)将会阻碍支架表面血 管的内皮化，从而造成LAST和支架贴壁不良的现象；3、装载药物的 多聚物层还会引发高致敏性和炎症反应；等等。在DES上使用何种药物 及其如何制造该药物是业界普遍关心的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的即在提供一种药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球及 其制备方法，该球形化的包嚢药物微球包含有天然多糖和聚糖类生物 材料，从而避免上述现有技术中存在的诸多不足。本专利技术 一 方面提供一种药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球，该包 嚢药物微球包含有药物洗脱冠脉支架专用的药物，其重点在于该包6囊药物微球还包含有天然多糖和聚糖类生物材料，该天然多糖和聚糖 类生物材料外形为微球，该微球的内部设有空腔，该空腔中容置有药 物洗脱冠脉支架专用的药物。该天然多糖和聚糖类生物材料为曱壳素、壳聚糖、海藻酸盐中的 一种。本专利技术另 一方面还提供一种药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球的制备方法，该方法包含有以下步骤a、 提供药物洗脱冠脉支架专用的药物，并将该药物洗脱冠脉支架 专用的药物溶入溶剂中，形成药物溶液；b、 提供嚢壁材料，并将该嚢壁材料溶入溶剂中，形成嚢壁材料溶 液5 ￡c、 将所述的药物溶液和囊壁材料溶液充分搅拌均勻形成药物和嚢 壁材料混合溶液，并通过高速搅拌、超声乳化而得到微球；d、 该微球经离心分离后，使用蒸馏水洗涤到中性，再进行干燥后 即得所述的包嚢药物微球。该药物溶液为浓度为1%的雷帕霉素丙酮溶液。该嚢壁材料溶液为甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐的水溶液中的一种。该壳聚糖酸性水溶液中各物质所占重量百分比例为壳聚糖3%; 乙酸2%;氯化钠2%;蒸馏水93%。所述的步骤c中的超声乳化具体包含有以下步骤c 1 、将药物和嚢壁材料混合溶液与乳化溶液混合后进行高速搅拌， 二者质量比为500: 3 - 500: 5，该乳化溶液为液体石蜡/乙醚混合液， 乳化剂为失水山梨糖醇倍半油酸酯，浓度为0.85/3 - 0.85/5 g/ml;溶剂 液体石蜡/乙醚的重量比例为液体石腊/乙醚=3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球，该包囊药物微球包含有药物洗脱冠脉支架专用的药物，其特征在于：　该包囊药物微球还包含有天然多糖和聚糖类生物材料，该天然多糖和聚糖类生物材料外形为微球，该微球的内部设有空腔，该空腔中容置有药物洗脱冠脉支 架专用的药物。

【技术特征摘要】
1、一种药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球，该包囊药物微球包含有药物洗脱冠脉支架专用的药物，其特征在于该包囊药物微球还包含有天然多糖和聚糖类生物材料，该天然多糖和聚糖类生物材料外形为微球，该微球的内部设有空腔，该空腔中容置有药物洗脱冠脉支架专用的药物。2、 如权利要求1所述的药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球，其 特征在于，该天然多糖和聚糖类生物材料为曱壳素、壳聚糖、海藻酸 盐中的一种。3、 一种药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球的制备方法，其特征 在于，该方法包含有以下步骤a、 提供药物洗脱冠脉支架专用的药物，并将该药物洗脱冠脉支 架专用的药物溶入溶剂中，形成药物溶液；b、 提供嚢壁材料，并将该嚢壁材料溶入溶剂中，形成嚢壁材料 溶液；c、 将所述的药物溶液和囊壁材料溶液充分搅拌均勻形成药物和 嚢壁材料混合溶液，并通过高速搅拌、超声乳化而得到微球；d、 该微球经离心分离后，使用蒸馏水洗涤到中性，再进行干燥 后即得所述的包嚢药物微球。4、 如权利要求3所述的药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球的制 备方法，其特征在于，该药物溶液为浓度为1%的雷帕霉素丙酮溶液。5、 如权利要求3或4所述的药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球 的制备方法，其特征在于，该嚢壁材料溶液为甲壳素、壳聚糖、海藻 酸盐的水溶液中的一种。6、 如权利要求5所述的药物洗脱冠脉支架的包嚢药物微球的制 备方法，其特征在于，该壳聚糖酸性水溶液中各物质所占重量百分比 例为壳聚糖3°/。；乙酸2%;氯化钠2%;蒸馏...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑兴仪，王征，吕向东，
申请(专利权)人：郑兴仪，王征，吕向东，
类型：发明
国别省市：11