KRAS G12D抑制剂与PI3Ka抑制剂的组合及相关治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗KRas G12D癌症的组合疗法；具体地，本发明专利技术涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的PI3Ka抑制剂与KRas G12D抑制剂的组合，包含此类组合物的药物组合物、包括此类组合物的药盒及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及可用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本专利技术涉及kras g12d抑制剂与pi3ka抑制剂的治疗有效组合，并且另外地涉及包含这些药剂的药物组合物、包含此类组合物的药盒及其使用方法。

技术介绍

1、kras抑制剂

2、kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“kras”)是一种小gtp酶，是ras癌基因家族的成员。kras充当非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多个酪氨酸激酶接收到的上游细胞信号转导至下游效应器，调节多种过程，包括细胞增殖(例如，参见alamgeer等人，(2013)current opin pharmcol.13:394-401)。

3、三十多年前就观察到活化的kras在恶性肿瘤中的作用(例如，参见der等人，(1982)proc.natl acad.sci.usa 79(11):3637-3640)。kras的异常表达占所有癌症的20％，据报道，在25％-30％的肺腺癌中，致癌kras突变可稳定gtp结合并导致kras和下游信号传导的组成型活化。(例如，参见samat本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的KRas G12D抑制剂或其药学上可接受的盐与PI3Ka抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述KRas G12D抑制剂或盐选自：MRTX1133，4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇；4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的kras g12d抑制剂或其药学上可接受的盐与pi3ka抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐选自：mrtx1133，4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇；4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇；4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇；4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇；4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇；和4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇；及其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂是mrtx1133：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐与所述pi3ka抑制剂或盐在同一天施用。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐与所述pi3ka抑制剂或盐在不同日期施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐以最大耐受剂量施用。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述pi3ka抑制剂或盐以最大耐受剂量施用。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐和所述pi3ka抑制剂或盐各自以最大耐受剂量施用。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐以低于最大耐受剂量施用。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述pi3ka抑制剂或盐以低于最大耐受剂量施用。

11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述kras g12d抑制剂或盐和所述pi3ka抑制剂或盐各自以低于最大耐受剂量施用。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述kras g12d抑制剂或盐与所述pi3ka抑制剂或盐的组合相对于仅用所述kras g12d抑制剂或盐治疗，使所述受试者的总生存期增加、无进展生存期增加、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或稳定疾病持续时间增加。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述kras g12d抑制剂或盐与所述pi3ka抑制剂或盐的组合相对于仅用细胞毒性化合物治疗，使所述受试者的总生存期增加、无进展生存期增加、肿瘤生长消退增加、肿瘤生长抑制增加或稳定疾病持续时间增加。

14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的kras g12d抑制剂或其药学上可接受的盐与pi3ka抑制剂或盐的组合，以及药学上可接受的赋形剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其包含mrtx1133：

16.一种用于抑制细胞中kras g12d活性的方法，所述方法包括使需要抑制kras g12d活性的所述细胞与有效量的kras g12d抑制剂或其药学上可接受的盐与pi3ka...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔·哈林，詹姆斯·盖尔·克里斯滕森，薇琪·鲍卡特，彼得·奥尔森，
申请(专利权)人：米拉蒂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：