一种地屈孕酮关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，提供了一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其合成方法是以孕烯醇酮为原料，经羟基的保护、溴代、脱溴及去酰化四步反应。本发明专利技术与现有的合成工艺相比，收率非常高、成本低，反应条件温和，流程简单易控制，更有利于实现工业化生产等特点。以孕烯醇酮计算，总收率可达80％以上，纯度达到94％，前三步反应的收率可达到90％以上，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成，具体涉及为一种地屈孕酮关键中间体的合成方法。

技术介绍

1、地屈孕酮(dydrogesterone)，别名又称去氢孕酮、6-去氢逆孕酮、盐酸丙环定、盐酸哌啶立登；化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮；cas号为152-62-5。它是一种人工合成的孕激素，可口服且具有高效性、可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于治疗女性因内源性孕激素水平不足而引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、月经周期不规则、功能性失调性子宫出血、继发性闭经、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、经前期综合征、体内黄体酮激素水平不足所致不孕症等，是目前比较理想的孕激素药物。据统计2022年地屈孕酮片国内医院销售额为18.59亿元。地屈孕酮于1961年问世，至今62年，全球仍只有原研厂雅培生产该药。为了打破这一壁垒，研发我国自主知识产权的激素药物，经过摸索，开发了一条合成地屈孕酮重要中间体的合成工艺，收率高、绿色环保、易工业化生产、成本低等优点。

2、据现有文献报道，按照原料主要有三本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，以孕烯醇酮为原料，经羟基保护、溴代、脱溴以及脱保护反应合成而得，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，所述孕烯醇酮、溶剂A、催化剂1、乙酰氯、溶剂B、溶剂C添加量的比例为1:(4.5-6.0)ml:(1.10-1.25)eq:(1.00-1.20)eq:0.08ml:2ml；羟基保护的条件为温度-5到5℃，在惰性气体保护的条件下反应20-24h；所述催化剂1为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺中的至少一种；所述的溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；所述溶剂B为无水甲醇、...

【技术特征摘要】

1.一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，以孕烯醇酮为原料，经羟基保护、溴代、脱溴以及脱保护反应合成而得，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，所述孕烯醇酮、溶剂a、催化剂1、乙酰氯、溶剂b、溶剂c添加量的比例为1:(4.5-6.0)ml:(1.10-1.25)eq:(1.00-1.20)eq:0.08ml:2ml；羟基保护的条件为温度-5到5℃，在惰性气体保护的条件下反应20-24h；所述催化剂1为吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙胺中的至少一种；所述的溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；所述溶剂b为无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇中的至少一种；所述溶剂c为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、环己烷、氯仿、正己烷、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，滴加乙酰氯的时间至少30min。

3.根据权利要求1或2所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，在得到所述的化合物a后，反应结束后将内温降到-5℃，向反应液中加入溶剂b，搅拌一段时间，用0-10℃的水洗涤反应液两次，用冰的碳酸氢钠水溶液洗涤1次，再用冰水洗涤2次，以上分液后的水层导入溶剂c中进行一次洗涤分液，有机层合并后旋蒸，得到纯的化合物a。

4.根据权利要求1所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的化合物a、溴代试剂、引发剂、溶剂c、催化剂2的质量比为1:(0.55-0.60):(0.014-0.016):19.10:(0.014-0.016)，再次加入的催化剂2与原料的质量比为0.013:1，所述的催化剂2为dbu或者吡啶，所述再加催化剂的时间为内温80℃时均分三次，每隔5min加入，所述惰性气体为氮气。

5.根据权利要求4所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，在得到所述的化合物b后，向反应液加入少量三乙胺，并将内温降到50℃后，分离出清液，固体用溶剂a搅拌、洗涤、分液，剩余固体继续用溶剂c洗涤，合并上述的清液旋转蒸发得到纯净化合物b，所述化合物b、三乙胺、溶剂a、溶剂c的质量比为1:0.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：蓝丽红，刘云鹤，严世佳，覃雪梅，蓝平，谢涛，彭博，蒙海章，王伟，王惠莹，
申请(专利权)人：广西民族大学，
类型：发明
国别省市：