用于调节载脂蛋白E4表达的寡核苷酸制造技术

本发明专利技术涉及能够调节靶细胞中载脂蛋白E4(ApoE4)的表达的反义寡核苷酸。所述寡核苷酸可以与APOEε4mRNA杂交。本发明专利技术进一步涉及所述寡核苷酸的缀合物和药物组合物以及方法，其用于治疗例如阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、皮克病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、运动障碍诸如帕金森病(PD)、路易体痴呆、唐氏综合征痴呆和C1型尼曼‑匹克病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及与apoeε4核酸(诸如mrna转录本)互补并且可用于减少载脂蛋白e4(apoe4)的表达的寡核苷酸(寡聚物)。apoeε4转录本和/或apoe4蛋白表达的减少有利于一系列医学疾病，包括但不限于阿尔茨海默病(ad)、额颞叶痴呆(ftd)、皮克病(pid)、进行性核上性麻痹(psp)、运动障碍(诸如帕金森病(pd))、路易体痴呆、唐氏综合征痴呆和c1型尼曼-匹克病。

技术介绍

1、载脂蛋白e(apoe)是参与诸如胆固醇和磷脂等脂质的结合以用于脂质运输目的的脂蛋白。apoe主要由肝脏的肝细胞和库普弗细胞产生，还有少量从肾上腺和脂肪组织产生。在中枢神经系统中，apoe的主要产生者是健康神经系统中的星形胶质细胞和小神经胶质细胞，而在疾病状态下，小神经胶质细胞和神经元对apoe产生贡献更大。

2、apoe由apoe基因(omim 107741)编码，该基因位于染色体19上，并且携带两个常见的单核苷酸多态性(snp)：rs429358和rs7412。这些导致了apoe的三种主要同种型：apoe2、apoe3和apoe4，其不同之处在于蛋白质中本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种长度为8至50个核苷酸、诸如长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸包含长度为至少10个核苷酸的连续核苷酸序列，所述连续核苷酸序列与SEQ IDNO:1所示的载脂蛋白(Apo)E4编码核酸的位置516至556内的靶序列至少80％互补，其中所述靶序列包含SEQ ID NO:1的位置535。

2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与所述靶序列相比具有零至三个错配，任选地选自一个错配、两个错配和三个错配，前提是所述连续核苷酸序列的与SEQ ID NO:1的位置535处的核苷酸互补的核苷酸包含鸟嘌呤(g)核碱基。>

3.根据前述...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种长度为8至50个核苷酸、诸如长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸包含长度为至少10个核苷酸的连续核苷酸序列，所述连续核苷酸序列与seq idno:1所示的载脂蛋白(apo)e4编码核酸的位置516至556内的靶序列至少80％互补，其中所述靶序列包含seq id no:1的位置535。

2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与所述靶序列相比具有零至三个错配，任选地选自一个错配、两个错配和三个错配，前提是所述连续核苷酸序列的与seq id no:1的位置535处的核苷酸互补的核苷酸包含鸟嘌呤(g)核碱基。

3.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与seqid no:1的位置516至556内的靶序列至少90％互补。

4.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与seqid no:1的位置516至556内的靶序列100％互补。

5.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与seqid no:1的位置522至548内的靶序列互补。

6.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列与选自seq id no:1的残基522至535(r_25)、残基525至537(r_40)、残基526至538(r_46)、残基530至546(r_66)和残基535至548(r_91)的靶序列互补。

7.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列包含选自由seq id no:4至seq id no:96组成的组的核苷酸序列或由其组成。

8.根据前述权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述连续核苷酸序列包含选自由seq id no:25、seq id no:40、seq id no:4...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫勒·尼玛克，吕克·彼泽森，来内特·富，阿尼亚·摩尔哈特赫格，卢卡什·凯乌平斯基，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：