鉴定对用抗ＥｒｂＢ２抗体处理响应的肿瘤的方法技术

本发明专利技术涉及鉴定对用抗ＥｒｂＢ２抗体处理响应的肿瘤的方法。通过在肿瘤细胞样品中检测ＨＥＲ２／ＨＥＲ３和／或ＨＥＲ２／ＨＥＲ１蛋白质复合物或者ＨＥＲ２磷酸化的存在来鉴定对用抗ＨＥＲ２抗体处理响应的肿瘤。用抗ＨＥＲ２抗体，例如ｒｈｕＭＡｂ？２Ｃ４治疗患有包含ＨＥＲ／２／ＨＥＲ１和／或ＨＥＲ２／ＨＥＲ３异二聚体和／或ＨＥＲ２磷酸化的肿瘤的患者。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及鉴定对用抗HER2抗体处理响应的肿瘤的方法，以及治疗患有这种肿 瘤的患者的方法。
技术介绍
受体酪氨酸激酶的ErbB家族是细胞生长、分化和存活的重要介导物。受体家 族包括四个独特成员，包括表皮生长因子受体(EGFR或ErbBl)、 HER2(ErbB2或pl85neu)、 HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。 由erbBl基因编码的EGFR已被暗示与人的恶性肿瘤发生相关。特别地，已经在 乳腺、膀胱、肺、头部、颈和胃癌症以及恶性胶质瘤中观察到EGFR表达升高。在通过自分泌 剌激性路径引起受体激活的同一肿瘤细胞中，EGFR受体表达升高通常与EGFR配基——转化生长因子a (TGF-a)-的生成增多相关。Baselga和Mendelsohn Pharmac. Ther.，M :127-154(1994)。此外，表皮生长因子受体相关蛋白(ERRP)已经被描述，其中1583bp的 cDNA片段克隆与小鼠EGFR和截短的大鼠EGFR具有90-95 %的序列同源性(美国专利号 6， 399， 743 ;和美国公开号2003/0096373)。针对EGFR或其配基，TGF-a和EGF的单克隆抗 体已经被评价为在治疗这种恶性肿瘤中作为治疗剂。参见，例如Baselga和Mendelsohn.， 同上文；Masui et al. ， CancerResearch，勉1002-1007 (1984);禾口 Wu et al. ， J Clin. Invest.，巡1897-1905(1995)。 ErbB家族的第二个成员pl85neu最早被鉴定为来自化学处理的大鼠的成神经 细胞瘤的转化基因的产物。Neu原癌基因的活化形式由所编码蛋白的跨膜区域中的点突 变(缬氨酸变为谷氨酸)而产生。在乳腺和卵巢癌中观察到neu的人同系物(HER2)发 生扩增，这与不理想的预后相关(Slamon et al. ， Science,^ : 177-182 (1987) ;Slamon et al， Science, 244 :707-712(1989);和美国专利号4， 968， 603)。迄今，还没有报道在人 的肿瘤中具有与neu原癌基因中的点突变类似的点突变。ErbB2的过度表达(常常，但不 是一律由于基因扩增)也在其他癌症中观察到，包括胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、 肾癌、结肠癌、甲状腺癌、胰腺癌和膀胱癌。参见，以及其它文献，King etal. ， Science, ，974(1985) ;Yokota et al. ， Lancet，丄765-767 (1986) ;Fukushigi etal. ， Mol Cell Biol. ，&:955-958(1986) ;Geurin et al. ， Oncogene Res.，旦21-31 (1988) ;Cohen et al. ， Oncogene,4 :81-88(1989) ;Yo固ura et al. ， CancerRes.，旦1034(1991) ;Borst et al. ， Gynecol. Oncol.，巡364(1990) ;Weiner et al. ， Cancer Res.，巡421-425(1990); Kern et al. ， Cancer Res.，迎5184 (1990) ;Parket al. ， Cancer Res.，巡6605 (1989); Zhau et al. ， Mol. Carcinog. ，2 :354—357(1990) ;Aasland et al. ， Br. J. Cancer,57 :358-363(1988) ;Williams et al. ， Pathiobiology，巡46-52 (1991);禾P McCann et al.， Cancer，巡88-92(1990) 。 ErbB2可能在前列腺癌中过度表达(Gu et al. ， Cancer Lett.， 巡185-9(1996) ;Ross et al. ，Hum. Pathol. ，2§ :827-33(1997) ;Ross et al. ，Cancer,!^ : 2162-70(1997);和Sadasivan et al. ， J. Urol. ， 150 :126-31 (1993)) 。 ErbB2的过度表达 可能会通过不依赖于配基地激活ErbB2或ErbB2同型二聚体，引起肿瘤生长。 针对大鼠pl85neu和人ErbB2蛋白质产物的抗体已经被描述。Drebin及其同事 已经制备出抗大鼠neu基因产物pl85neu的抗体。参见，例如Drebinet al.，Cell，H: 695-706(1985) ;Myers et al. ，Meth. Enzym. ，198 :277-290(1991);和W094/22478。Drebin et al. ， Oncogene,2 :273-277(1988)报道，与pl85neu的两个不同区域反应的抗体的混合 物对被植入裸鼠的neu转化的NIH-3T3细胞产生协同的抗肿瘤作用。还参见1998年10月 20日授权的美国专利5， 824， 311。 Hudziak等，Mol. Cell. Biol. ，■ :1165-1172 (1989)描述了 一系列抗ErbB2抗体 的制备，采用人乳腺肿瘤细胞系SK-BR-3对其进行鉴定。通过在72小时后对单细胞层进 行结晶紫染色，测定了 SK-BR-3细胞在暴露于抗体后的相对细胞增殖。采用这种测定法， 用称为4D5的抗体获得最大抑制作用，其抑制了 56%的细胞增殖。在该测定中，该系列的 其他抗体在较小程度降低细胞增殖。还进一步发现抗体4D5能够使过度表达ErbB2的乳 腺肿瘤细胞系对TNF-a的细胞毒性作用变得敏感。还参见1997年10月14日授权的美 国专利号5， 677， 171。在Hudziak et al中被讨论的抗ErbB2抗体还在Fendlyet al.， Cancer Research，迎1550-1558 (1990) ;Kotts et al. ， In Vitro，26(3) :59A(1990); Sarup et al. ， Growth Regulation，丄72-82 (1991) ;Sh印ard et al. ， JC1 in. Immunol.， 11 (3) :117-127(1991) ;Kumar et al. ， Mol. Cell Biol. ，11(2) :979-986(1991) ;Lewis et al. ， Cancer Immunol. Imm皿other. ，37 :255-263(1993) ;Pietras et al. ， 0ncogene，豆 1829-1838(1994) ;Vitetta et al. ， CancerResearch，M :5301-5309 (1994) ;Sliwkowski et al. ， J. Biol.Chem. ，269(20) :14661-14665(1994) ;Scott et al. ， J本文档来自技高网...

【技术保护点】
重组人源化抗体２Ｃ４（ｒｈｕＭＡｂ２Ｃ４）在制备用于治疗癌症患者药物中的用途，其中所述治疗包括以每三周４２０ｍｇ的固定剂量给药ｒｈｕＭＡｂ２Ｃ４。

【技术特征摘要】
US 2002-7-15 60/396,290;US 2003-6-20 60/480,043重组人源化抗体2C4(r...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯科尔，伯吉特博森梅尔，汉斯乔基姆米勒，马克X斯利科夫斯基，斯蒂芬M凯尔西，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]