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用于通过粘膜递送药物的干粉可发泡制剂制造技术

技术编号:41976259 阅读:15 留言:0更新日期:2024-07-10 16:55
实施方案包括用于口腔粘膜施用干粉以产生局部泡沫组合物以将药物递送到内部粘膜空间的制剂和方法,所述内部粘膜空间诸如口腔、鼻腔、直肠腔、阴道腔或食道。活性剂可以是氨磷汀、抗生素、抗真菌药、非甾体抗炎药或甾体抗炎药。口腔粘膜递送允许人们靶向口腔上皮细胞。实施方案还包括治疗粘膜炎的方法。常规的制剂和方法通常是无效的,因为药物不能针对最易患粘膜炎的胃肠道的上皮细胞。本文描述的制剂增加了在靶标部位处的浓度、渗透性和停留时间。该制剂还允许氨磷汀的稳定形式,这避免了与储存、给药和施用药物相关的困难。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本专利技术涉及治疗制剂,并且更具体地涉及使用干粉来产生局部泡沫药物组合物以递送小分子药物。


技术介绍

0、背景

1、癌症可以被定义为一组涉及具有侵袭或扩散到身体的其他部分的潜能的异常细胞生长的疾病。尽管技术有进步,但癌症仍然是死亡和无法估量的痛苦的重要原因。癌症在美国是第二大常见死因。患有癌症的患者通常具有有限的治疗选项。治疗可以包括手术、放疗、化疗和靶向疗法的组合。尽管研究有进步,但在近几十年,这些治疗仍然相对保持不变。放疗和化疗通常导致多种副作用,副作用包括对上皮细胞的损伤。

2、口腔粘膜炎是化疗和放疗的常见的使人衰弱的并发症。当癌症治疗分解胃肠道(其从口腔到肛门)内层的快速分裂的上皮细胞,使粘膜组织容易溃疡和感染时,发生粘膜炎。它可以被定义为对全身肿瘤疗法和/或涉及口腔的区域的辐射的响应的口腔粘膜的急性炎症。临床表现在从一般的口腔粘膜红斑到糜烂性病变和明显的溃疡的范围内。病变通常非常疼痛,可能损害营养和口腔卫生,并且可能增加局部感染和全身感染的风险。此外,严重的口腔粘膜炎可能需要不期望的剂量减少和/或中断癌症疗法。因此,粘膜炎是癌症疗法的非常重要的并发症,对患者预后具有潜在影响。

3、口腔粘膜炎的发病机制被认为涉及直接机制和间接机制。细胞抑制剂对快速分裂的口腔上皮细胞的直接毒性作用可以导致粘膜萎缩、红斑和溃疡。间接口腔毒性作用由炎性介质的释放、保护性唾液成分的丧失和疗法诱导的嗜中性白血球减少症引起。细菌、真菌和病毒可以在受损的粘膜上叠加继发感染。

4、粘膜炎可以用四个连续的阶段来描述:a)炎症/血管阶段(自由基和细胞因子的释放);b)具有萎缩和溃疡的上皮阶段(减少的上皮更新);c)具有通过刺激细胞因子的另外的组织损伤的溃疡/细菌阶段(定居混合的菌群,导致内毒素的释放);以及d)愈合阶段。

5、用于治疗粘膜炎的选项很少。肿瘤学家可能试图通过剂量减少来使癌症疗法的副作用最小化。其他用于粘膜炎预防的方案主要是缓解的。局部镇痛药和全身镇痛药被应用于疼痛缓解,而抗微生物剂被应用于细菌或真菌感染或用于预防。氨磷汀(s-2-(3-氨基丙基氨基)乙基二氢硫代磷酸酯)可以作为细胞保护佐剂施用。以商品名ethyol出售的氨磷汀通常与涉及dna结合化疗剂的癌症化疗和放疗联合施用。

6、氨磷汀最初作为辐射保护剂被开发。氨磷汀及其衍生物发挥其保护作用,而不显著影响所施用的治疗剂的有益性质。这部分地是由于保护性硫醇选择性吸收到正常组织中。氨磷汀在商业上可作为氨磷汀三水合物的冻干粉末获得,用于重构和随后经由iv输注递送。虽然它是fda批准的,但氨磷汀具有局限性,并且许多患者未经历来自使用该药物的益处。在最近的研究中,患有表柔比星诱导的口腔粘膜炎的患者被施用作为口腔冲洗液的氨磷汀。在这些患者与接受对照的患者之间不存在显著差异(参见,例如,stokman等人,anticancer res.2004年9月-10月;24(5b):3263-7)。

7、若干个因素限制了氨磷汀的有效性。氨磷汀是一种可溶性且高度极性的分子,并且在生理ph范围内电离。然而,它在胃的ph中被水解。这导致差的肠道渗透性和低的口服吸收。因此,氨磷汀通常在化疗或放疗之前被静脉内施用。虽然静脉内氨磷汀是fda批准的疗法,但由于全身毒性,它不具有高的使用程度。

8、某些药物化合物如氨磷汀在口腔、咽腔、鼻腔、直肠腔、阴道腔或食道中局部起作用。提供赋予在靶标部位处增加的浓度、渗透性和增加的停留时间的递送机制对于产品的有效性是至关重要的。待以这种方式使用的药物的实例包括在口咽腔或直肠腔中用于预防辐射损伤和口腔粘膜炎或直肠出血的氨磷汀,用于治疗牙龈疾病的抗生素,用于治疗免疫受损患者和hiv患者的口腔鹅口疮/念珠菌病的抗真菌剂,以及在鼻腔中用于治疗息肉或在食管中用于治疗嗜酸性食管炎的甾体皮质类固醇。

9、在静脉内施用后,将氨磷汀从血浆中快速清除。氨磷汀的快速清除主要是由于氨磷汀快速转化为其活性代谢物wr-1065。动物研究表明,wr-1065的最大组织浓度出现在注射氨磷汀之后的5分钟至15分钟内。这些结果表明,氨磷汀应当在化疗之前的短时间段(例如,15分钟至30分钟)应用。氨磷汀的另一个限制可能是由于wr-1065的低摄取导致的低细胞浓度。

10、因此,对预防和/或治疗粘膜炎的手段存在需求。这可以通过改进氨磷汀的制剂和施用以局部靶向最易受粘膜炎影响的口腔上皮细胞以便具有功效而无毒性来实现。

11、本专利技术的实施方案包括施用氨磷汀、抗生素、抗真菌药和皮质类固醇以及其他小分子的新制剂和改进的方法。


技术实现思路

0、专利技术概述

1、本文描述和要求保护的专利技术具有许多属性和实施方案,包括但不限于在本简要概述中阐述或描述或提及的那些。本文描述和要求保护的专利技术不限于本概述中确定的特征或实施方案或者不受本概述中确定的特征或实施方案限制,本概述中确定的特征或实施方案仅出于说明而非限制的目的被包括。

2、实施方案包括固体发泡和膨胀粉末药物载体组合物,所述组合物作为粉末具有良好和一致的流动性,并且易于在口中分散,并实现允许易于摄入的味道掩蔽效果。这允许患者和医护工作人员准确地测量剂量并安全地分配该剂。

3、因此,一种实施方案是氨磷汀的湿度控制的稳定形式,其消除了与处理已知氨磷汀相关的困难。在干燥操作和储存期间,很难控制氨磷汀三水合物的水分含量,以满足19.2%-21.2%的药典限值。

4、一种实施方案是适合于口腔粘膜递送、直肠递送或阴道递送的储存稳定的氨磷汀或其他小分子组合物。

5、一种实施方案是适合于口腔粘膜使用以及递送至喉部和食道的小分子组合物,诸如氨磷汀。

6、一种实施方案是用于口腔粘膜施用氨磷汀的非水性(或基本上非水性)制剂。该制剂可以包含氨磷汀(5%w/w至40%w/w)、多元醇(5%w/w至30%w/w)、碱(5%w/w至30%w/w)和酸(15%w/w至50%w/w)。该制剂还可以包含甜味剂(例如三氯蔗糖)。碱可以是碳酸氢钠,并且酸可以是琥珀酸。在方面中,该制剂还包含渗透增强剂和/或成膜剂。

7、该制剂可以作为口腔冲洗液施用,用于预防、治疗或改进疾病诸如口腔粘膜炎。该制剂在暴露于体液诸如唾液时会膨胀。在方面中,制剂的体积随着它泡腾而增加。该制剂可以保持增加的体积持续大于30秒,这可以增加在口腔中的浓度、渗透性和停留时间。酸或碱的至少一部分可以被包覆用于持续产生泡沫。该制剂在口腔中可以变成粘性泡沫。类似地,它可以变成粘性的稠的泡沫或非常粘性的非常稠的粘附泡沫。

8、该制剂可以在辐射或化疗暴露的情况下施用。在方面中,该制剂在辐射暴露或化疗之前约一小时内施用。

9、另一种实施方案是用于施用布地奈德的非水性(或基本上非水性)制剂。该制剂可以包含布地奈德(5%w/w至40%w/w)、多元醇(5%w/w至30%w/w)、碱(5%w/w至30%w/w)和酸(15%w/w本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于氨磷汀的口腔粘膜施用的非水性制剂,所述制剂包含:

2.根据权利要求1所述的非水性制剂,还包含甜味剂。

3.根据权利要求2所述的非水性制剂,其中所述甜味剂是三氯蔗糖。

4.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述碱是碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸。

6.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂还包含渗透增强剂。

7.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂还包含成膜剂。

8.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂是可流动的粉末。

9.一种预防或治疗受试者的粘膜炎的方法,包括口服施用根据权利要求1所述的非水性制剂。

10.根据权利要求9所述的方法,其中所述非水性制剂被口服施用。

11.根据权利要求9所述的方法,其中将在50mg至5g之间的所述非水性制剂施用于所述受试者。

12.根据权利要求10所述的方法,其中所述非水性制剂的体积在暴露于唾液时增加。

13.根据权利要求12所述的方法,其中所述非水性制剂保持在增加的体积持续至少30秒。

14.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂是自发泡的,并且在所述受试者的口腔中产生粘性泡沫。

15.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂在所述受试者的口腔中产生粘性的、硬的泡沫。

16.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂在所述受试者的口腔中产生非常粘性的、非常稠的粘附泡沫。

17.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含在100mg至1g之间的氨磷汀。

18.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂被包装在棒状包装中。

19.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸或所述碱的至少一部分被包覆用于持续产生泡沫。

20.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含用于粘膜结合的带负电荷的赋形剂。

21.根据权利要求20所述的非水性制剂,其中所述带负电荷的赋形剂是壳聚糖或明胶。

22.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含约30%w/w的氨磷汀。

23.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述多元醇是木糖醇,并且其中所述制剂包含约15%w/w的木糖醇。

24.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述碱是碳酸氢钠,并且其中所述制剂包含约15%w/w的碳酸氢钠。

25.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸,并且所述制剂包含约30%w/w的琥珀酸。

26.根据权利要求9所述的方法,其中所述氨磷汀在辐射暴露或化疗之前约1小时或更短时间内施用。

27.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸、邻苯二甲酸或苯甲酸。

28.一种用于治疗溃疡性结肠炎的非水性制剂,所述制剂包含治疗有效量的布地奈德。

29.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述制剂被直肠施用并在施用时发泡。

30.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述制剂包含碱(5%w/w至30%w/w)和酸(15%w/w至50%w/w)。

31.一种治疗溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括直肠施用根据权利要求28所述的非水性制剂。

32.根据权利要求31所述的方法,其中所述非水性制剂在与体液接触时形成稠泡沫。

33.根据权利要求31所述的方法,其中所述非水性制剂在与体液接触时形成粘附泡沫。

34.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述非水性制剂为粉末、片剂、胶囊、阴道栓剂或栓剂。

35.根据权利要求31所述的方法,其中在施用之前约五分钟内将所述非水性制剂与水性溶剂混合。

36.一种用于治疗嗜酸性食管炎的非水性制剂,所述制剂包含对受试者治疗有效量的布地奈德。

37.根据权利要求36所述的非水性制剂,其中所述制剂还包含碱(5%w/w至30%w/w)和酸(15%w/w至50%w/w)。

38.一种治疗嗜酸性食管炎的方法,所述方法包括口服施用根据权利要求37所述的非水性制剂。

39.根据权利要求38所述的方法,其中所述非水性制剂在暴露于唾液时膨胀至增加的体积。

40.根据权利要求39所述的非水性制剂,其中所述非水性制剂保持在增加的体积持续至少30秒。

41.根据权利要求38所述的方法,其中将从50mg至5g的所述非水性制剂施用于所述受试者。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种用于氨磷汀的口腔粘膜施用的非水性制剂,所述制剂包含:

2.根据权利要求1所述的非水性制剂,还包含甜味剂。

3.根据权利要求2所述的非水性制剂,其中所述甜味剂是三氯蔗糖。

4.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述碱是碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸。

6.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂还包含渗透增强剂。

7.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂还包含成膜剂。

8.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂是可流动的粉末。

9.一种预防或治疗受试者的粘膜炎的方法,包括口服施用根据权利要求1所述的非水性制剂。

10.根据权利要求9所述的方法,其中所述非水性制剂被口服施用。

11.根据权利要求9所述的方法,其中将在50mg至5g之间的所述非水性制剂施用于所述受试者。

12.根据权利要求10所述的方法,其中所述非水性制剂的体积在暴露于唾液时增加。

13.根据权利要求12所述的方法,其中所述非水性制剂保持在增加的体积持续至少30秒。

14.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂是自发泡的,并且在所述受试者的口腔中产生粘性泡沫。

15.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂在所述受试者的口腔中产生粘性的、硬的泡沫。

16.根据权利要求9所述的非水性制剂,其中所述制剂在所述受试者的口腔中产生非常粘性的、非常稠的粘附泡沫。

17.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含在100mg至1g之间的氨磷汀。

18.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂被包装在棒状包装中。

19.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸或所述碱的至少一部分被包覆用于持续产生泡沫。

20.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含用于粘膜结合的带负电荷的赋形剂。

21.根据权利要求20所述的非水性制剂,其中所述带负电荷的赋形剂是壳聚糖或明胶。

22.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述制剂包含约30%w/w的氨磷汀。

23.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述多元醇是木糖醇,并且其中所述制剂包含约15%w/w的木糖醇。

24.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述碱是碳酸氢钠,并且其中所述制剂包含约15%w/w的碳酸氢钠。

25.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸,并且所述制剂包含约30%w/w的琥珀酸。

26.根据权利要求9所述的方法,其中所述氨磷汀在辐射暴露或化疗之前约1小时或更短时间内施用。

27.根据权利要求1所述的非水性制剂,其中所述酸是琥珀酸、邻苯二甲酸或苯甲酸。

28.一种用于治疗溃疡性结肠炎的非水性制剂,所述制剂包含治疗有效量的布地奈德。

29.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述制剂被直肠施用并在施用时发泡。

30.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述制剂包含碱(5%w/w至30%w/w)和酸(15%w/w至50%w/w)。

31.一种治疗溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括直肠施用根据权利要求28所述的非水性制剂。

32.根据权利要求31所述的方法,其中所述非水性制剂在与体液接触时形成稠泡沫。

33.根据权利要求31所述的方法,其中所述非水性制剂在与体液接触时形成粘附泡沫。

34.根据权利要求28所述的非水性制剂,其中所述非水性制剂为粉末、片剂、胶囊、阴道栓剂或栓剂。

35.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员:查德威克·唐纳森亚当·黑伯勒约瑟夫·富兹
申请(专利权)人:查德威克·唐纳森
类型:发明
国别省市:

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