治疗与代谢紊乱相关的状况的方法和材料技术

公开的是治疗患有苯丙酮尿症和／或苯丙氨酸血症的受试者的方法。所述的方法包括，部分地，通过肠给予所述的受试者ＬＮＡＡ补充剂，该ＬＮＡＡ补充剂中Ｌｅｕ和Ｖａｌ的重量比大于２∶１；该ＬＮＡＡ补充剂中Ｌｅｕ和ｉＬｅｕ的重量比大于３∶１；或者该ＬＮＡＡ补充剂包括一种或多种ＬＮＡＡｓ并且它还包括Ｌｙｓ。也公开了ＬＮＡＡ补充剂。还公开的是治疗患有涉及代谢紊乱的状况的受试者的方法，所述的代谢紊乱涉及第一氨基酸Ｘ的代谢。所述的方法包括，通过肠给予所述的受试者组合物，该组合物（ｉ）基本不含所述的第一氨基酸Ｘ以及（ｉｉ）该组合物包括第二氨基酸Ｙ，所述的第二氨基酸Ｙ在胃肠道转运体上与氨基酸Ｘ竞争。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗与代谢紊乱相关的状况的方法和材料本申请要求2003年7月28日提交的序列号为60/490,473的美国(U.S.)临时专利申请的利益，该临时专利申请在此引入作为参考。专利
本专利技术一般地涉及治疗与代谢紊乱相关的状况的方法和材料，更具体地说，涉及治疗与特定氨基酸代谢紊乱相关的状况的方法和材料。专利技术背景折磨人类和其它动物的许多状况归因于特定氨基酸的代谢紊乱。在很多此类状况中，治疗包括限制与所述状况相关的一种或多种特定氨基酸的饮食摄入。然而，基于饮食限制的疗法需要患者顺应性以及需要患者了解特定的食物中是否含有与所述状况相关的一种或多种特定氨基酸。例如，苯丙酮尿症(phenylketonuria)(“PKU”)是与苯丙氨酸先天性代谢缺陷相关的苯丙氨酸(Phe)的高氨基酸血症(hyperaminoacidemia)，编码苯丙氨酸4-羟化酶(phenylalanine 4-hydroxylase)(“PAH”)的基因突变，所述的苯丙氨酸4-羟化酶(“PAH”)将苯丙氨酸转换成酪氨酸。一些情况下，在二氢喋啶或者四氢喋呤(“BH4”)，PAH辅助因子的合成通路中发生额外的代谢缺陷，进一步促进了血苯丙氨酸过多(hyperphenylalaninemia)(“HPA”)。尽管正常血浆Phe水平接近0.05mM(Pardridge，“Blood-Brain Barrier Amino AcidTransport：Clinical Implications，”chapter 6 in Inborn Errors ofMetabolism in Humans，Cockburn et al.，eds，Lancaster，England：MTP Press Ltd.(1980)(“Pardridge”))，未经治疗的“典型”的PKU患者血浆Phe水平超过1mM(例如，血浆Phe水平为大约1mM～大约2.5mM，或者更高)，并且，尽管采用低苯丙氨酸的饮食治疗具有将血浆中苯丙氨酸降低至低于0.3mM的目标，但由于饮食顺应性问题很难达到这一目标。在美国(US)，每10,000个出生的婴儿中就有1个婴儿患有PKU。-->PKU中观测到的过剩水平的血浆苯丙氨酸与Phe对血脑屏障(blood-brain barrier)(“BBB”)中的中性氨基酸转运系统载体蛋白中的结合位点的相对较高亲和力相结合，导致(i)大脑中Phe及其神经毒性代谢物的累积(比如，苯丙酮酸，苯基乙酸，苯基乳酸)以及(ii)进入大脑中的非-Phe中性氨基酸水平的降低，导致大脑发育及其功能的紊乱，这是因为大脑关键代谢通路(例如，神经递质的合成)需要前体氨基酸，比如酪氨酸。这种降低对于酪氨酸是显著的，由于负责将苯丙氨酸转化为酪氨酸的酶中的PKU代谢缺陷导致血浆供给的酪氨酸处于低水平。目前的想法是，PKU神经缺陷(neurological deficits)主要是由于进入大脑的非-Phe中性氨基酸的水平降低(Kaufman，“Some FactsRelevant to a Consideration of a Possible Alternative Treatment forClassical Phenylketonuria，”J.Inher.Metab.Dis.，21(supplement 3)：4-19(1998)(“Kaufman”))。尽管低苯丙氨酸饮食可以将“典型”PKU的血浆Phe水平降低至低于0.3mM并改善未经治疗的PKU相关的智力迟钝，当PKU患者达到青春期后，饮食顺应性变得成问题的，导致血浆Phe水平的升高，智力降低以及大脑白质变化的增加。Phe-限制型食物同样可以导致营养不良。替代疗法随即发展起来。例如，为了克服神经递质多巴胺和血清素(serotonin)的疑似损耗，已采用神经递质前体酪氨酸和色氨酸来治疗PKU患者(Lou，“Large Doses of Tryptophan and Tyrosine asPotential Therapeutic Alternative to Dietary Phenylalanine Restrictionin Phenylketonuria，”Lancet，2：150-151(1983))。为了减少大脑中Phe的流入，将含有缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸的支链中性氨基酸补充剂施用于年龄较老的PKU患者(Berry et al，“Valine，Isoleucine and Leucine.A New Treatment for Phenylketonuria，”Am.J.Dis.Child.，144：539-543(1990)(“Berry”))，其报告了行为缺陷中的显著改善。Kaufman建议的将神经递质前体，酪氨酸和色氨酸增加至Berry的补充剂中，将会导致进一步的改善。然而，这些饮食氨基酸补充剂的治疗功效已有争议。酪氨酸血症是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。更具体而言，酪氨酸血症是由酪氨酸代谢通路中终端酶的缺陷引起的紊乱，导致延胡索酰乙酰乙酸(fumarylacetoacetate)的积累，该延胡索-->酰乙酰乙酸转换为琥珀酰丙酮(succinylacetone)，琥珀酰丙酮积累并对肝脏产生毒性。酪氨酸血症与肝脏衰竭，肝脏疾病以及肝癌有关。肝脏移植可以恢复酪氨酸代谢通路中正常的酶活性并应用于高级病例中。然而，这是非常困难和昂贵的疗法。目前应用于酪氨酸血症的另一种疗法包括两步(two-fold)方法：(i)使用酪氨酸羟化酶的新型抑制剂，NTBC((2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1，3-环己二酮)，其防止琥珀酰丙酮的形成；以及(ii)酪氨酸和苯丙氨酸均低的饮食用以控制必须代谢的酪氨酸的量。然而，关于NTBC的安全问题至今没有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的，尤其是在青少年和成年中。尿黑酸尿(Alkaptonuria)是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。目前的疗法包括限制苯丙氨酸和酪氨酸的饮食摄入以减少代谢物-尿黑酸的积累。一些患者摄入NTBC和维生素C来减少尿黑酸聚集物。然而，关于NTBC的安全问题至今没有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的。高胱氨酸尿症(homocystinuria)是归因于特定氨基酸代谢紊乱的状况的另一个例子。具有这种状况的患者常常遵循蛋氨酸限制型饮食。然而，蛋氨酸的饮食限制依赖于患者的知识以及顺应性，正如上文中提到的，这可能是成问题的。很多状况归因于影响支链氨基酸(“BCAAs”)比如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的代谢的代谢紊乱。亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸是必须从饮食蛋白中获得的必需氨基酸。将BCAAs转化成能量的多步骤代谢通路中某一步的缺陷致使BCAA中间代谢物积累至毒性水平，从而引起疾病。这是一大组疾病，包括，例如，槭糖尿病(maple syrup urinedisease)(“MSUD”)，异戊酸血症，甲基丙二酸血症，以及丙酸血症。这些疾病采用特殊饮食配方治疗，所述的特殊饮食配方中含有低水平的具有代谢缺陷的BCAA。然本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有苯丙酮尿症和／或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括：　　　　通过肠给予所述的受试者ＬＮＡＡ补充剂，该ＬＮＡＡ补充剂中Ｌｅｕ和Ｖａｌ的重量比大于２∶１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-28 60/490,4731.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括：通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。2.根据权利要求1的方法，其中所述的LNAA补充剂基本不含苯丙氨酸。3.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括：通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。4.根据权利要求3的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。5.根据权利要求4的方法，其中所述的LNAA补充剂基本不含苯丙氨酸。6.一种治疗患有苯丙酮尿症和/或苯丙氨酸血症的受试者的方法，所述的方法包括：通过肠给予所述的受试者LNAA补充剂，该LNAA补充剂包含一种或多种LNAAs，并且该LNAA补充剂还包含Lys。7.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu。8.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1。9.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。10.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。11.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。12.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。13.根据权利要求12的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和-->iLeu的重量比大于3∶1。14.根据权利要求12的方法，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。15.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。16.根据权利要求6的方法，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。17.一种包含Leu和Val的LNAA补充剂，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。18.根据权利要求17的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。19.一种包含Leu和iLeu的LNAA补充剂，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。20.根据权利要求19的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。21.根据权利要求20的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中基本不含苯丙氨酸。22.一种包含一种或多种LNAAs并且还包含Lys的LNAA补充剂。23.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu。24.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1。25.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。26.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。27.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂-->包含Leu，并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于2∶1。28.根据权利要求22的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂包含Leu；其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于大约0.5∶1；并且其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的重量比大于大约0.5∶1。29.根据权利要求28的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。30.根据权利要求28的LNAA补充剂，其中所述的LNAA补充剂中Leu和Val的...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁本马塔伦，
申请(专利权)人：普里库实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]