７－羧基甲氧基－３’，４’，５－三甲氧基黄酮.一水合物，其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及７－羧基甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮.一水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，适用于制备含有计量剂量的、在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性的７－羧基甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮的制剂。本发明专利技术的７－羧基甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮.一水合物具有例如下述的优点：对于胃肠道包括结肠具有粘液保护活性；由于其是非吸湿性的，因此便于在正常湿度下进行处理和储存；以及能使生产的药物制剂所含有的活性化合物具有一致性。另外，本发明专利技术的７－羧基甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮.一水合物的制备方法减少了全合成的冗长步骤，由于在此情况下不必使用高压釜条件进行甲基化，所以该制备方法只需要温和的条件，使大量生产成为可能，而且不需要任何纯化步骤例如重结晶或柱色谱。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 一水合物、其制备方 法和用途。更确切地，本专利技术涉及7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 --水合物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，适用于制备 含有计量剂量的、在胃肠道包括结肠中具有粘液保护活性的7-羧基甲氧基 -3',4',5-三甲氧基黄酮的制剂。
技术介绍
已知由式2表示的7-羧基甲氧基-3',4'，5-三甲氧基黄酮在胃肠道包括结 肠中具有粘液保护活性(WO 98/04541，韩国专利号96-30494)。该黄酮对 胃肠道疾病例如胃炎或胃溃疡和炎症性肠疾病例如溃疡性结肠炎或克罗恩 氏病显示出治疗效果。 [式2]<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术者发现由上述式2表示的7-羧基甲氧基-3',4'，5-三甲氧基黄酮 是吸湿性的。药物的每一剂量应当包括特定量的活性化合物。然而，在 活性化合物具有吸湿性，即有从大气中吸收湿气倾向的情况下，要制备 有一致性的、相当于特定量活性化合物的计量剂量是不容易的。并且吸 湿性材料还造成处理和储存困难。即，吸湿性材料的特征在其作为药物 制备时是非常不利的。因此，本专利技术者努力尝试去寻找该活性成分没有 吸湿性的稳定形式。WO 98/04541 (韩国专利号96-30494)中记载了 7-羧基甲氧基-3'，4',5-三甲氧基黄酮的合成方法，如流程1所示的起始于2,4,6-三羟基苯乙酮的，由9个步骤组成的全合成路线。 流程12该合成方法适用于制备各种不同取代基的衍生物。但是作为起始原 料的2，4，6-三羟基苯乙酮如此昂贵，因此用于工业生产是不经济的，此外 长达9个步骤的反应和低的产率使情况变得更糟。为了除去用作羟基的 保护基的苄基，在流程1中两次在钯催化剂(Pd/C)存在下使用加压的 氢气。对于该氢化反应，必须有一种特殊装置来处理加压的气体，并且 钯催化剂也是很昂贵的，这使得该方法变得复杂和不经济。此外，氢气 和催化剂的工业应用还是危险的。在韩国专利99-41205中记载了 7-羧基甲氧基-3'，4',5-三甲氧基黄酮的另一制备方法，如流程2所示。 流程2在上述方法中，式3化合物在碱性条件下与甲基化试剂反应。式3 的碳-3'和碳-5上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理得到式3a化合 物。在二甲基甲酰胺中，将式3的3',5,7-三羟基-4'-甲氧基黄酮-7-芸香糖 苷、碳酸钾和碘甲烷的混合物于6(TC下在密闭容器中搅拌48小时，使 式3的碳-3'和碳-5上的羟基转化为甲氧基，用酸处理获得的化合物后得 到式3a化合物。然后，将式3a化合物的碳-7上的羟基转化为烷氧羰基甲氧基，得 到式3b化合物，羧基脱保护得到式2化合物。上面提及的甲基化需要特殊装置并且是危险的，因为该反应必须在 密闭容器中进行，这将产生巨大的压力。因此该化合物大量生产时效率 很低。为了从式3a化合物得到式3b化合物，必须使用柱色谱法提纯。 因此上述制备方法带来了危险和高成本。为此，本专利技术者发现7-羧基甲氧基-3'，4',5-三甲氧基黄酮*一水合物 是非吸湿性化合物，它比7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 无水物 (anhydride)更适合于制备计量剂量，并且建立了更经济、方便和适合 大量生产、并且避免使用昂贵的柱色谱法提纯步骤的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 一水合 物、其制备方法和用途，该化合物是一种非吸湿性产物，其特征是在普 通或不利的室内湿度下是化学稳定的。附图说明图1显示了本专利技术实施例1制备的7-羧基甲氧基-3',4'，5-三甲氧基黄 酮 一水合物的热重分析结果。图2显示了本专利技术实施例2用乙醇水溶液制备的7-羧基甲氧基 -3'，4'，5-三甲氧基黄酮 一水合物的热重分析结果。图3显示了本专利技术实施例2用丙酮水溶液制备的7-羧基甲氧基 -3'，4',5-三甲氧基黄酮 一水合物的热重分析结果。图4显示了本专利技术实施例3制备的7-羧基甲氧基-3',4'，5-三甲氧基黄 酮 乙醇化物的热重分析结果。图5显示了本专利技术对比实施例制备的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基 黄酮 无水物的热重分析结果。本专利技术提供了下式1表示的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 水合物。 〔式1〕本专利技术还提供了下式la表示的7-羧基甲氧基-3',4'，5-三甲氧基黄 酮 溶剂合物。[式la]本专利技术由上式1表示的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮*一水合 物是上式2表示的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 无水物的一水合 物，具有与其类似的治疗效果。特别是，在WO 98/04541 (韩国专利号 96-30494)中记载了 7-羧基甲氧基-3'，4',5-三甲氧基黄酮，无水物对于胃肠 道包括结肠具有粘液保护活性。现已证明本专利技术式1化合物对于胃肠道 包括结肠也具有粘液保护活性。例如，在对三硝基苯磺酸诱发的炎性肠 病模型口服或直肠给药时，本专利技术的化合物显示出抗肠炎(anti-colitic) 效果。并且本专利技术的化合物还显示出对已损伤的胃粘膜有保护作用。与7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮《无水物相比，本专利技术的上述 式1化合物没有吸湿性。如试验实施例1所述，将7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮，一水合物和其相应的无水物置于同样条件下(25°C,75% 相对湿度)时，无水物的重量增加了4.6%，这表明该无水物吸收了湿气 并转化为一水合物。还可以观察到，在25'C,75W相对湿度的同等条件 下，溶剂合物，特别是乙醇化物转化为一水合物。而本专利技术的一水合物 没有显示出重量变化，这表明本专利技术的一水合物是不具有吸湿性的非常 稳定的物质。因此，本专利技术的一水合物使特定量的活性化合物的计量剂量保持一 致性成为可能，这对于含有7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮作为活性 成分的药物的配制生产非常有利。本专利技术的化合物的另一个优点是有助 于含有该化合物的药物的处理和储存。本专利技术还提供了一种使用下式3的3',5,7-三羟基-4'-甲氧基黄酮-7-芸香糖苷作为起始原料合成下式2的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 的方法，如流程3所示。<formula>formula see original document page 9</formula>(其中，R'是选自乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基和甲硅垸基的羧基保护基。)本专利技术还提供了式1的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮 一水 合物的制备方法，其特征在于在含水介质中搅拌流程3的步骤4获得的 式2化合物的方法，如流程4所示。 流程4<formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术还提供了式1的7-羧基甲氧基-3',4',5-三甲氧基黄酮*一水合 物的制备方法，其中仅需要将上述流程3的步骤4得到的式2化合物置 于增湿气氛中，即可得到式2化合物，如流程5所示。本专利技术还提本文档来自技高网...

【技术保护点】
７－羧基甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮的制备方法，该方法如流程３所示，包括以下步骤：　（１）在碱存在下，使式３化合物与甲基化试剂反应，将碳－３′上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理以制备式４化合物（步骤１）；　（２）在碱存 在下，使式４化合物与α－卤代乙酸酯反应，得到含有被保护的羧基的式５化合物（步骤２）；　（３）使式５化合物与甲基化试剂反应，将碳－５上的羟基转化为甲氧基，得到式６化合物（步骤３）；以及　（４）将式６化合物脱保护，得到式２的７－羧基 甲氧基－３′，４′，５－三甲氧基黄酮（步骤４）：　流程３　＊＊＊　其中，Ｒ′是选自乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基和甲硅烷基的保护基团。

【技术特征摘要】
KR 2003-9-4 10-2003-00619381.7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮的制备方法，该方法如流程3所示，包括以下步骤(1)在碱存在下，使式3化合物与甲基化试剂反应，将碳-3′上的羟基转化为甲氧基，接着进行酸处理以制备式4化合物(步骤1)；(2)在碱存在下，使式4化合物与α-卤代乙酸酯反应，得到含有被保护的羧基的式5化合物(步骤2)；(3)使式5化合物与甲基化试剂反应，将碳-5上的羟基转化为甲氧基，得到式6化合物(步骤3)；以及(4)将式6化合物脱保护，得到式2的7-羧基甲氧基-3′，4′，5-三甲氧基黄酮(步骤4)流程3其中，R′是选自乙基、甲基、叔丁基、苄基、三氯乙基和甲硅烷基的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘武姬，金东成，金容德，金源培，
申请(专利权)人：东亚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]