胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物的制剂制造技术

胰高血糖素样肽2(GLP‑2)类似物的制剂。描述了GLP‑2类似物的液体制剂，其使得GLP‑2类似物适合于作为液体长期储存和/或使得GLP‑2类似物特别适合于通过药物递送装置来递送。还描述了可用于制备液体制剂的包含胰高血糖素样肽2(GLP‑2)类似物的乙酸盐的固体组合物。这些液体制剂的开发基于以下发现：来源于GLP‑2类似物的制剂中存在的乙酸盐对所述制剂的黏度具有影响：在GLP‑2类似物在2至8℃下长期储存期间，共价寡聚体形成的浓度依赖性负相关地依赖于GLP‑2类似物浓度的提高；并且制剂中使用的GLP‑2类似物与现有技术中针对重构的粉末状或冻干的GLP‑2组合物常用的磷酸盐缓冲剂不相容。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胰高血糖素样肽2(glucagon-like-peptide-2，glp-2)类似物的制剂及其例如在治疗和/或预防胃和肠相关病症中以及用于改善化学治疗和放射治疗的副作用的医学用途。此外，还描述了可用于制备液体制剂的包含胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物的乙酸盐的固体组合物。

技术介绍

1、人glp-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：

2、hy-his-ala-asp-gly-ser-phe-ser-asp-glu-met-asn-thr-ile-leu-asp-asn-leu-ala-ala-arg-asp-phe-ile-asn-trp-leu-ile-gln-thr-lys-ile-thr-asp-oh。

3、其来源于肠的肠内分泌l细胞中和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。glp-2与属于ii类胰高血糖素促胰液素家族的单g蛋白偶联受体结合。

4、已经报道了glp-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖以及通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(drucker et al.，1996，p本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.稳定的液体药物制剂，所述制剂包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物或其可药用盐或衍生物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中由所述GLP2类似物产生的总乙酸盐浓度为小于或等于11％乙酸盐/mg GLP-2类似物。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述GLP-2类似物的共价连接的寡聚体的形成负相关地依赖于所述制剂中GLP-2类似物的浓度。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性制剂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂当在2至8℃下储存...

【技术特征摘要】

1.稳定的液体药物制剂，所述制剂包含胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物或其可药用盐或衍生物，其中所述glp-2类似物由下式表示：

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中由所述glp2类似物产生的总乙酸盐浓度为小于或等于11％乙酸盐/mg glp-2类似物。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述glp-2类似物的共价连接的寡聚体的形成负相关地依赖于所述制剂中glp-2类似物的浓度。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性制剂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂当在2至8℃下储存时稳定至少18个月。

6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃下测量的黏度为0.8至2.0mpa/秒。

7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约2mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml或约20mg/ml的浓度存在于所述制剂中。

8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约15mg/ml至约25mg/ml的浓度存在于所述制剂中。

9.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂是即用型制剂。

10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约20mg/ml的浓度存在于所述制剂中。

11.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂以约5mm至约25mm的浓度存在于所述制剂中。

12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂以约15mm的浓度存在于所述制剂中。

14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂以约150mm至约250mm的浓度存在于所述制剂中。

15.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂是甘露糖醇。

16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述甘露糖醇以约230mm的浓度存在于所述制剂中。

17.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的ph为约6.8至约7.2。

18.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的ph为约7.0。

19.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：所述glp-2类似物，其浓度为约2mg/ml至约30mg/ml；缓冲剂，其选自组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂，所述缓冲剂以约5mm至约50mm的浓度存在；非离子型张力调节剂，其选自甘露糖醇、蔗糖、甘油和山梨糖醇，浓度为约90mm至约360mm；精氨酸适量，以提供约6.6至约7.4的ph。

20.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约20mg/ml的所述glp-2类似物，浓度为约15mm的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mm的甘露糖醇以及提供约7.0的ph的精氨酸适量。

21.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂是l-组氨酸。

22.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述甘露糖醇是d-甘露糖醇。

23.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述精氨酸是l-精氨酸/乙酸。

24.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂不含还原剂。

25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在2至8℃下稳定至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。

26.根据权利要求25所述的制剂，其中在2至8℃储存18个月之后，所述制剂中的glp-2类似物保持其生物活性的至少约90％。

27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其是无菌的。

28.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂通过注射施用于对象。

29.根据权利要求28所述的制剂，其中所述注射是皮下注射。

30.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物作为乙酸盐提供。

31.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物是zp1848或zp1848-乙酸盐。

32.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：浓度为约20mg/ml的zp1848-乙酸盐，浓度为约15mm的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mm的甘露糖醇以及提供约7.0的ph的精氨酸适量。

33.制品或药盒，其包含容纳权利要求1至32中任一项所述的稳定的药物制剂的容器。

34.递送装置，其包含含有权利要求1至32中任一项所述的glp-2类似物的液体制剂。

35.权利要求34所述的递送装置，...

【专利技术属性】
技术研发人员：利塞·吉姆，克拉斯·梅兰德，埃娃·霍恩·默勒，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：